2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成及其应用

基本描述

2-羟基-3-三氟甲基吡啶的CAS号是22245-83-6，分子式是C6H4F3NO，以及分子量为163.1。熔点是150-153°C，沸点是223.7±40.0°C(Predicted)，密度为1.398±0.06g/cm3(Predicted)，酸度系数(pKa)为9.67±0.10(Predicted)。2-羟基-3-三氟甲基吡啶作为吡啶衍生物在化工领域，医农药等方面扮演着重要中间体角色[1]。

图1 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的结构式。

合成

图2 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成路线[2-4]。

方法一

将2-氯-3-（三氟甲基）吡啶（5g）在乙酸（50ml）和水（5ml）的混合物中的溶液回流7天。用水稀释混合物并加入6M NaOH溶液，直至达到pH 5-6。混合物用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并加入己烷。滤出沉淀，得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶。产率为4g. MS（ES+）m/z 164（MH+）。

方法二

将3-(三氟甲基)-2(1 W)-吡啶酮(D15)加入KOH (6.18 g)，在室温下将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(10 g)加入丁二醇(20 mL)的二氯-3-(10 g)溶液中。反应混合物在90°C搅拌过夜。用HOAc中和反应，乙酸乙酯萃取得到的混合物，用硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物2-羟基-3-三氟甲基吡啶(5.8 g)。MS (ES): C6H4F3NO。

方法三

2-氯-3-三氟吡啶（10；4.50g，25mmol）用2.7g粉末状KOH在100ml叔丁醇中处理。混合物在回流温度下搅拌10小时。蒸馏出大部分叔丁醇，用水稀释残余物并酸化。滤出沉淀的固体并用冷水洗涤（干燥量为2.6g）。通过用乙酸乙酯萃取，从含水滤液中进一步获得0.4g。合并的固体用于下一步。为了分析，将小作物溶于2N NaOH中，用乙酸乙酯洗涤，并用浓盐酸酸化碱性溶液。并在室温下放置。分离并升华沉淀的固体。2-羟基-3-三氟甲基吡啶（11），产率73%，Mp:148℃。红外光谱（KBr）：厘米-1 2990-2800（m）、1685-1650（s）、1575（s）、1495（s）、1360（s）、1315（s）1165（s）、1135（s），1040（s），970（m），880（s）800（s）和780（s）。NMRδH（丙酮-d6）：6.43（bs，1H，5-Py-H），7.77（bs，1 H，4-Py-H），7-93（bs，6H，6-Py）和12.22（bs，5H，OH）；δC分别为115.8、120.2（q，JC-F=31.2 Hz）、123.1（q，j-F=271.1 Hz）、139.8、140.7和159.9（q，F=4.5 Hz）。MS m/z（%）：164（9）、163（m+、100）、144（24）、135（48）、116（22）、115（75）、88（37）、85（12）和57（13）。

图3 2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成路线[5]。

在2颈烧瓶中称量0.095克（1.0毫摩尔）2-羟基吡啶和0.056克（0.3毫摩尔）二茂铁，并用氩气置换容器内部。加入4.0ml二甲基亚砜、3.0mol/L三氟甲基碘1.0ml的二甲亚砜溶液和30%过氧化氢水溶液0.2ml并搅拌20分钟。搅拌期间，反应系统的温度为40°C至50°C。之后，将反应溶液冷却至室温。使用2,2,2-三氟乙醇作为内标，通过19F-NMR确认2-羟基-3-三氟甲基吡啶的形成（形成率68%）。通过柱层析，得到白色固体的2-羟基-3-三氟甲基吡啶（0.086g，产率53%）。1H-NMR（氘代氯仿）：δ6.34（dd，J=6.9,5.6 Hz，1H），7.65（d，J=5.6Hz，1H），7.88（d，J=6.9Hz，1小时），1和3.25（brs，1H）。13C-NMR（氘代氯仿）：δ105.6、120.4（q，JCF=31.4 Hz）、122.7（q，JCF=271.3Hz）、139.2140.7（q，J CF=4.9 Hz）、161.4.19F-NMR（氘代三氯甲烷）：δ-66.0.MS（m/z）：163[m]+。

应用

2-羟基-3-三氟甲基吡啶在工业上还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[6-7]。还可以用做催化剂，但用量不可过多，否则影响产品质量[8]。

危害

2-羟基-3-三氟甲基吡啶对眼及上呼吸道有刺激作用。高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降。误服可致死。长期接触2-羟基-3-三氟甲基吡啶会出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。可发生肝肾损害。此外直接接触2-羟基-3-三氟甲基吡啶可引起皮炎。

参考文献

[1] P.L. Beaulieu, R. Coulombe, G. Fazal, S. Goulet, M. Poirier, J. Rancourt, T. Stammers, B. Thavonekham, 2-Acylaminobenzoic acid derivatives as viral polymerase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of hepatitis C, Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany . 2008, p. 135pp.

[2] P.L. Beaulieu, P.J. Edwards, M. Poirier, J. Racourt, T.A. Stammers, Preparation of substituted carbonylaminobenzoic acid for use as viral polymerase inhibitors, Boehringer Ingelheim International G.m.b.H., Germany . 2009, p. 125pp.

[3] P.L. Beaulieu, P. Forgione, A. Gagnon, C. Godbout, J. Naud, M. Poirier, J. Racourt, T.A. Stammers, B. Thavonekham, Preparation of substituted carbonylaminobenzoic acid for use as viral polymerase inhibitors, Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany . 2009, p. 170pp.

[4] J. Cai, D.J. Bennett, P.S. Jones, 1H-[1,2,3]Triazolo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin S inhibitors and their preparation and use for the treatment of diseases, N.V. Organon, Neth. . 2011, p. 112pp.

[5] D. Clausen, X. Fradera, L. Guo, Y. Han, S. He, X. Huang, J. Kozlowski, G. Li, J. Lim, T.A. Martinot, A. Pasternak, N. Sciammetta, A. Verras, L. Xiao, W. Yu, R. Zhang, Preparation of novel aryloxypiperidine pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors, Merck Sharp & Dohme Corp., USA . 2020, p. 146pp.

[6] E. Codd, S. Dax, C. Flores, M. Jetter, M. Youngman, Biaryl derived amides as modulators of vanilloid VR1 receptor and their preparation, pharmaceutical compositions and use in treatment and prevention of diseases, Janssen Pharmaceutica, N.V., Belg. . 2006, p. 255pp.

[7] V.J. Colandrea, G.A. Doherty, J.J. Hale, P. Huo, I.E. Legiec, L. Toth, P. Vachal, L. Yan, Preparation of five-membered heterocycle-substituted benzenepropanoic and related acids as selective S1P1 (EDG1) receptor agonists, Merck & Co., Inc., USA . 2005, p. 230 pp.

[8] A.P. Crew, M. Berlin, H. Dong, A. Ishchenko, A.M. Cacace, J.T. Chandler, Preparation and methods of use of bifunctional compounds comprising substituted pyrido[4,3-b]indoles and their analogs as Tau-protein targeting moieties, Arvinas Operations, Inc., USA . 2021, p. 944pp.