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服用吡嗪酰胺的注意事项

发布日期:2019/2/11 13:52:20

背景及概述[1][2]

吡嗪酰胺是一种重要的抗结核药物,它主要用于慢性肺结核、发热、咳嗽、多痰等,最小抑制浓度(MIC)为20mg/L。它对细胞内的结核杆菌有抑制作用,可进入细胞内及透过血脑屏障进入脑组织杀灭结核杆菌;对巨噬细胞内缓慢代谢的半休眠菌有独特的灭菌作用,故而是结核病短程化疗的主要药物之一。吡嗪酰胺片能有效抑制分枝杆菌,通常与其他抗结核药(如链霉素、异烟肼、利福平及乙胺丁醇)联合用于治疗结核病。

制剂[1]

CN201810372576.9提供了一种吡嗪酰胺片,按重量份数计,包括:吡嗪酰胺250份,填充剂24份,蔗糖12份,微晶纤维素18份,羟丙纤维素8份,18%浆用淀 粉20份,聚山梨酯-80 2份,润滑剂1份,羧甲基淀粉钠4份,粘合剂1份。

吡嗪酰胺片的制备方法,包括以下步骤:

S1、将吡嗪酰胺、蔗糖粉碎后用80目筛网过筛,将填充剂、微晶纤维素、羟丙纤维 素、润滑剂、羧甲基淀粉钠用80目筛网过筛,将过筛后的上述组分投入湿法制粒机后干混10 ~20分钟,然后加入聚山梨酯-80及18%浆用淀粉,搅拌混合制粒,得混粉;

S2、将制得的混粉置于沸腾干燥器内,在70℃~80℃沸腾干燥20~40分钟,将干燥 后的混粉用100目筛网过筛,然后加入润滑剂及羧甲基淀粉钠,总混15分钟,然后转移至湿法制粒机;

S3、在湿法混合制粒机中喷入粘合剂,喷射时间控制在90秒内,湿法混合制粒机所 设定搅拌速度为120转/分,切碎速度为2000转/分,混合60秒,制成软材后将软材转移至摇 摆颗粒机,过30目筛网制粒,得湿颗粒;

S4、将湿颗粒转移至烘箱,在50±5℃环境下干燥至失重低于3%,出料,过40目筛网整粒,并使用压片机压片成型。

作为本发明的进一步改进,所述步骤S1与步骤S2中润滑剂的投放量为处方量的 50%。

与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明所揭示的一种吡嗪酰胺片及其制备方法所制备得到的吡嗪酰胺片克服了有技术中的吡嗪酰胺片在制备过程中存在的容易裂片、药片不成形的缺陷,并提高了吡嗪酰胺片的成品率及压片速度,从而显著的提高了吡嗪酰胺片的生产效率。

合成[3]

在500L反应釜中加入300L纯化水和20kg2-甲基吡嗪,控制反应体系温度在3-5℃,不断通入氨气,直到反应体系pH至12~12.5,反应体系pH会随着反应进行而降低,通过间断性补充氨气,控制体系pH稳定在12-12.5之间,反应约2小时后原料消失,吡嗪酸含量为 0.15%,直接甩滤,干燥得吡嗪酰胺25.5kg,收率:98.4%,纯度>99.9%。

药理毒理[2]

本品对人型结核杆菌有较好的抗菌作用,在pH5~5.5时,杀菌作用最强,尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。本品在体内抑菌浓度12.5μg/ml,达50μg/ml可杀灭结核杆菌。本品在细胞内抑制结核杆菌的浓度比在细胞外低10倍,在中性、碱性环境中几乎无抑菌作用。作用机制可能与吡嗪酸有关,吡嗪酰胺渗透入吞噬细胞后并进入结核杆菌菌体内,菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基,转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化学结构上与烟酰胺相似,通过取代烟酰胺而干扰脱氢酶,阻止脱氢作用,妨碍结核杆菌对氧的利用,而影响细菌的正常代谢,造成死亡。

药代动力学[2]

口服后在胃肠道内吸收迅速而完全。广泛分布于全身组织和体液中,包括肝、肺、脑脊液、肾及胆汁。脑脊液内药浓度可达血浓度的87%~105%。蛋白结合率约10%~20%。口服2小时后血药浓度可达峰值,t1/2为9~10小时,肝、肾功能减退时可能延长。主要在肝中代谢,水解成吡嗪酸,为具有抗菌活性的代谢物,继而羟化成无活性的代谢物,经肾小球滤过排泄。24小时内以代谢物排出70%(其中吡嗪酸约33%),3%以原形排出。血液透析4小时可减低吡嗪酰胺血浓度的55%,血中吡嗪酸减低50%~60%。

临床应用和适应症[2]

本品仅对分枝杆菌有效,与其他抗结核药(如链霉素、异烟肼、利福平及乙胺丁醇)联合用于治疗结核病。

不良反应[2]

发生率较高者:关节痛(由于高尿酸血症引起,常轻度,有自限性);发生率较少者:食欲减退、发热、乏力或软弱、眼或皮肤黄染(肝毒性),畏寒。

药物相互作用[2]

(1)本品与别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合用,可增加血尿酸浓度而降低上述药物对痛风的疗效。因此合用时应调整剂量以便控制高尿酸血症和痛风。

(2)与乙硫异烟胺合用时可增强不良反应。

(3)环孢素与吡嗪酰胺同用时前者的血浓度可能减低,因此需监测血药浓度,据以调整剂量。

注意事项[2]

(1)交叉过敏,对乙硫异烟胺、异烟肼、烟酸或其他化学结构相似的药物过敏患者可能对本品也过敏。

(2)对诊断的干扰:本品可与硝基氰化钠作用产生红棕色,影响尿酮测定结果;可使丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血尿酸浓度测定值增高。

(3)糖尿病、痛风或严重肝功能减退者慎用。

(4)应用本品疗程中血尿酸常增高,可引起急性痛风发作,须进行血清尿酸测定。

(5)本品亦可采用间歇给药法,每周用药2次,每次50mg/kg。

主要参考资料

[1] CN201810372576.9 一种吡嗪酰胺片及其制备方法

[2] 吡嗪酰胺片说明书

[3] CN201710267682.6 一种制备吡嗪酰胺的方法