4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的制备

背景及概述

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸(1)是合成2型糖尿病治疗药物瑞格列奈(repaglinide)的中间体。外观与性状：白色至淡黄色固体 密度：1.191 沸点：414.8ºC at 760 mmHg 熔点：78-80ºC。文献[1]以对甲基水杨酸(2)经酯化、醚化、苄位溴代、氰基取代及水解等5步反应制得1，总收率21％[1]。

制备

本研究设计了一条新的合成路线(图1)，用4-甲基-2-羟基苯甲酸经硫酸二乙酯同时酯化羧基和醚化酚羟基得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)，3在二异丙胺锂(LDA)作用下形成甲基碳负离子，再用氯甲酸乙酯羧基化得到的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯(4)经选择性水解得到4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，反应路线短，各中间体均无需纯化，总收率5 8％。其合成路线图如下图：

图1 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的合成路线图

实验操作：

2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯(3)

4-甲基-2-羟基苯甲酸(30．4g，0．2mol)、硫酸二乙酯(92．5g，0．6mol)和溴化四丁铵溶于二氯甲烷(500 ml)和水(500 ml)的混合液中，室温搅拌20h，静置分层，二氯甲烷相浓缩，得到的油状物依次用1 5％氨水(70 ml)、l％氢氧化钠溶液(40 ml)、饱和盐水(50 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得油状3。直接用于下步反应。

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯(4)

氮气保护下向THF(80ml)中加入二异丙胺(9．7g，0．095mol)，-78℃搅拌加入1．6mol／L丁基锂正己烷溶液(60ml，0．096mol)，搅拌30min，滴加如上所得3(10g，0．048mol)的THF溶液(40ml)，搅拌30min，加入氯甲酸乙酯(7．8g，0．071mol)的THF溶液(40ml)，搅拌3h后加入5％氯化铵溶液(48ml)，升至室温，用2mol盐酸调至pH 7，有机层依次用水(50ml)、饱和盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得4(22g，收率接近定量)。直接用于下步反应。

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸(1)

4(16g，0．057mol)溶于乙醇(80ml)，5～10℃加入2mol氢氧化钠溶液(28ml)，加毕继续搅拌反应，TLC显示反应完全后用6mol，盐酸调至中性，蒸除溶剂，剩余物加入水(50ml)，用甲苯(50ml)洗涤，水层加6mol／L盐酸调至pH 3～4，用二氯甲烷提取(30ml×2)，有机相依次用水(30ml)、饱和盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余黄色固体用甲苯-正己烷重结晶，得白色固体1(6．0g，58％)，mp 75～76℃。

参考文献

[1] US2004/249188 A1, 2004 ;