4-胍基苯甲酸盐酸盐的制备

背景及概述

4-胍基苯甲酸盐酸盐又称对-胍基苯甲酸盐酸盐，是合成急性坏死性胰腺炎治疗药甲磺酸萘莫司他的重要中间体。4-胍基苯甲酸盐酸盐具有较强的抗生育活性，其为中间体也可合成一些新的避孕药。卡莫他特甲磺酸盐是多种蛋白水解酶的抑制剂，它可以缓解慢性胰腺炎急性症状。对胍基苯甲酸盐酸盐是卡莫他特甲磺酸盐的起始原料，为顶体蛋白酶的抑制剂，也是合成许多其他蛋白酶抑制剂的重要中间体，它在抗生育领域有广泛的应用前景，有望发展成为避孕药系列产品。

制备

传统工艺是采用对氨基苯甲酸与硫氰酸铵生成对硫脲基苯甲酸，并以碘甲烷为烷基化试剂与之反应，经氨水氨基化后制得。步反应后处理繁琐，工作量很大，收率80%，通过改变工艺，以乙醇回流处理，除去杂质，工作量减少一半以上，收率可达93%；而第二步反应按文献方法［1］ 制备时碘甲烷价格昂贵，生产成本高，产品在空气中放置迅速变红，活性炭脱色、重结晶也不能完全除去，给工业化生产带来困难。溴乙烷代替碘甲烷后，可得白色晶体，产物稳定性好，不变色，收率亦较高，此外溴乙烷价格较碘甲烷低得多，降低了生产成本，适于工业化生产。合成路线如下图：

图1 4-胍基苯甲酸盐酸盐的合成路线图

实验操作：

对硫脲基苯甲酸（2）的制备

将对氨基苯甲酸，硫氰酸铵，稀盐酸投入三口瓶中，加热蒸出溶剂水，控制溶液温度不超过130℃，约20分钟后出现沉淀，蒸干溶剂，再加95%乙醇，加热回流0.5小时，趁热过滤，固体用乙醇洗涤二次，干燥，得到黄色固体。

对-胍基苯甲酸盐酸盐（1）的制备

方法一、

将对硫脲基苯甲酸，溴乙烷，干燥乙醇（无水乙醇经镁处理），加入三口烧瓶中，搅拌加热，回流1小时，常压蒸出溶剂，冷却后，加入浓氨水加热，使溶液保持微沸4小时后，蒸馏至开始有固体析出时停止加热，冷却静置，析出大量固体，抽滤，固体用水洗后，加稀盐酸，乙醇，加热回流1小时，冷却后加乙醚，析出沉淀，过滤，所得固体用乙醚洗二次。固体直接用乙醇水重结晶，所得纯品干燥至恒重，得到白色粉末对-胍基苯甲酸盐酸盐。

方法二、

在250 mL 单口瓶中依次加入对氨基苯甲酸 48g( 0.35 mol) 和水 24 mL，水浴下缓慢加入 w( HCl) =36.5%的浓盐酸 30mL，维持温度低于 25 ℃，得白色浑浊液，然后分 10 次加入单氰胺( NH 2 CN) ，共 34.5g( 0.82 mol) 。水浴升温至 50 ℃，维持此温度搅拌至溶液澄清，然后加入 w( HCl) =5%盐酸 60 mL，并用冰浴迅速降温至 0 ℃，待固体充分析出后过滤，用w(HCl) =5%盐酸洗涤( 30 mL ×3) 。干燥后得到57.6 g 固体对-胍基苯甲酸盐酸盐。

结果与讨论

反应温度对4-胍基苯甲酸盐酸盐收率的影响

当温度低于 50 ℃时反应不完全，收率只有45%;温度高于 50 ℃时，收率基本无变化;而温度过高会增加单氰胺的水解，加剧副反应的发生。因此反应 温度 为 50 ℃。 在 此温度 下，收率达76.4 %。

浓盐酸的用量对4-胍基苯甲酸盐酸盐收率的影响。

对氨基苯甲酸用量为 0.35 mol 。数据表明，浓盐酸用量 30 mL为 。单氰胺受热易水解，若一次全部加入，会因单氰胺的水解使原料用量难以控制。作者分 10 次加入单氰胺，避免了单氰胺的水解，实验条件比较容易控制，重现性好 。

参考文献

[1]US2010/29638 A1, ;