Boc-D-缬氨酸的制备

发布日期:2022/8/25 9:48:57

背景及概述

Boc-D-缬氨酸可用于制备治疗类风湿关节炎的选择性CCR1拮抗剂。也用于制备抗利什曼菌制剂，是D-缬氨酸的氨基保护产物，常见的医药化工中间体。Boc-D-缬氨酸英文名称：(2R)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl amino]butanoic acid，中文别名：N-(叔丁氧羰基)-D-缬氨酸，CAS号：22838-58-0，分子式：C10H19NO4，分子量：217.262，外观与性状：白色至灰白色结晶粉末，密度：1.079 g/cm3，沸点：341.8ºC at 760 mmHg。

制备

在碱性条件下以DL-缬氨酸和氯乙酰氯为原料反应,减压蒸干后用乙酸乙酯萃取，经活性炭处理、酰化酶I拆分后得D-缬氨酸。D-缬氨酸经二碳酸二叔丁酯的氨基保护，制备得到目标化合物Boc-D-缬氨酸[1]。

图1 Boc-D-缬氨酸的合成反应式

实验操作：

方法一、

反应瓶中加入D-缬氨酸和 20 mL乙酸乙酯及 10 mL 四氢呋喃，将 4.2 g(19.3 mmol)Boc 酸酐加入至反应体系中，室温下搅拌 6 h。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液旋蒸至干，向残留液中加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，然后用饱和食盐水洗涤，干燥、抽滤，旋蒸至干得Boc-D-缬氨酸。

方法二、

D-缬氨酸溶解于100mL的氢氧化钠水溶液，顺序加入200mL四氢呋喃和250g二碳酸二叔丁酯，控制pH值为8-9，反应12h后，用乙酸乙酯萃取2次，每次500mL；再用HCI酸化水相至pH值为1-2，乙酸乙酯萃取产品3次，每次500mL；合并酯层，用饱和盐水洗涤2次，每次200m1。用无水硫酸钠干燥12h，过滤，浓缩结晶，40-50℃烘干，得Boc-D-缬氨酸。

方法三、

取洁净的三口反应瓶，启动搅拌装置，加入D-缬氨酸、甲醇、二氯甲烷溶液，向L-焦谷氨酸的甲醇-二氯甲烷溶液中加入三乙胺，滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴毕，体系升温至50℃，开启冷却回流装置。反应15小时，薄层色谱检测反应进度。待反应结束时，去掉油浴，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析[洗脱剂：V（乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10]纯化得化合物Boc-D-缬氨酸。