环索奈德的制备方法

环索奈德是一种新型、非卤化的吸入剂型糖皮质激素，它在哮喘病的治疗中显示出比现有治疗药更好的治疗效果和更低的副作用。在环索奈德的结构中，C22的手性碳为R型，构成抗哮喘作用的最关键的活性基团。

制备方法

DE-4129535在1992年公开了环索奈德的化学结构及其一种制备方法，其反应如下：以上反应采用16α-羟基泼尼松龙与异丁酸酐发生酯化反应得到三酯；三酯在含13％HCL气体的二氧六环中水解，同时用高氯酸作催化剂下与环己基甲醛反应7天7夜，得到环索奈德差向异构体的比值相等的消旋体(R/S＝50/50)，需用HPLC柱拆分，工艺繁琐，反应周期长，所得到环索奈德R型(I)收率低(约20％)，价格昂贵。

另外，WO02/38584在2002年公开了另一种制备方法，其反应如下：

该方法是用C22位上接两个相同基团(甲基)的缩酮为起始原料，对C21位的羟基进行酯化，再用环己基甲醛取代C22的缩酮，得到的C22环己基缩醛(环索奈德)混旋体。

该专利公开的差向异构体的比值R/S＝97.8/2.2，不符合药用的标准。所以，WO02/38584也在说明书中阐明；在反应的基础上，要得到更高R/S的差向异构体的比值，需要经HPLC制备柱拆分(拆分方法DE-4129535已经公开)或溶剂重结晶拆分(拆分方法WO98/09982已经公开)的步骤，才能达到。

归纳以上两种制备方法可以看出，种方法工艺繁琐，所得到环索奈德R型的成本高、收率低、产品价格昂贵，不适应工业化生产。第二种方法所公开产品的差向异构体的比例(R/S＝97.8/2.2)不符合药用的标准。

一种环索奈德(I)的制备方法，该方法的特征是用式(II)所示的原料分散于溶剂中，在酸催化剂的作用下与环己基甲醛进行醛交换反应而得到，式I所示环索奈德的结构：式II所示原料的结构：式II中，R表示C1-C12的直链、支链烃基或C3-C5的环烷烃基。