2-氟-5-吡啶硼酸的合成及其应用

基本描述

2-氟-5-吡啶硼酸的CAS号是351019-18-6，分子式为C5H5BFNO2，分子量为140.91[1]。熔点为177-178°C (dec.)，沸点为311.5±52.0 °C(Predicted)，密度为1.34±0.1 g/cm3(Predicted)。酸度系数为6.97±0.10(Predicted)。

图1 2-氟-5-吡啶硼酸的结构。

合成

图2 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路线[2]。

将正丁基锂(15%己烷，3.6 mL, 5.76 mmol, 1.2等量)加入到干燥的醚(5 mL)中，在N2气氛下，冷却至-78℃。滴加5-溴-2-氟吡啶(0.5 mL, 4.86 mmol, 1等量)的干醚(3 mL)溶液，得到的黄色沉淀在-78℃搅拌45分钟。加入三甲基硼酸盐(0.66 mL, 5.83 mmol, 1.2等量)，反应加热至室温，然后搅拌1小时。反应混合物用5%氢氧化钠水溶液(25 mL)处理，在冰中冷却，用3m盐酸酸化，直到中性pH(通用指示纸)。用乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取溶液，有机相结合，用MgSO4烘干。通过减压蒸发除去溶剂得到棕黄色固体，用10%的乙酸乙酯/石油醚洗涤得到3.85 (456 mg, 73%)的2-氟-5-吡啶硼酸。熔点是 190-191 degc。

图3 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路线[3]。

配备回流冷凝器和温度探头的72L反应器。向反应器中加入5-溴-2-氟吡啶（1.17升，0.568摩尔）、甲苯（18.2升）和硼酸三异丙酯（3.13升，0.68摩尔，1.2当量）并搅拌。向反应器中加入四氢呋喃（4.4升），并将反应混合物冷却至-35至-50℃。在保持-35至-45°C的温度的同时，小心地将正丁基锂（2.5 M己烷溶液，5.44 L，0.68 mol，1.2当量）添加到反应器中。5小时后，认为反应完成，并将反应混合物加热至-15至-20°C。向反应器中加入2M HCl（11.80L），同时将温度保持在-15°C和0°C之间。将反应混合物在18至23℃下搅拌（16小时），并分离相。然后用6M氢氧化钠（6.0L）提取有机物。在反应器中混合酸性和碱性水相，并添加6M HCl（2.5L），直到达到pH 7.5。然后向水相中加入氯化钠（6.0kg）。然后用THF（3x20L）萃取水相。合并的有机物用硫酸镁干燥并浓缩，得到1300g棕黄色固体2-氟-5-吡啶硼酸（粗产率81%）。

图4 2-氟-5-吡啶硼酸的合成路线[4]。

向500 mL三颈烧瓶中装入甲苯（85 mL）并冷却至-60°C以下，在10分钟内滴加n-BuLi（1.6 M己烷溶液，48.6 mL，77.8 mmol）。在内部温度达到-60°C后，滴加3-溴吡啶（6.8 mL，70.7 mmol）甲苯（30 mL）溶液，以保持内部温度低于-50°C。沉淀棕黑色固体，搅拌所得浆液20分钟。滴加THF（30 mL）以保持内部温度低于-50℃，搅拌所得浆液15分钟。通过注射器向浆液中加入一份硼酸三异丙酯（19.6 mL，84.9 mmol）。将溶液加热至-15℃，用HCl（aq）（2.7 N，70.0 mL）猝灭反应，并将溶液转移至分液漏斗。收集水层，用水（10 mL）洗涤有机层，并用NaOH（aq）（10 N）将合并的水层中和至pH 7，并用THF（200 mL x 1，125 mL x 2）提取。真空浓缩合并的有机物，将残留物溶解在THF/CH3OH（1:140ml）中，过滤，并用CH3CN稀释至300ml。通过蒸馏将溶剂切换至CH3CN并浓缩至100ml。通过过滤收集固体，为灰白色固体6-氟吡啶-3-基-3-硼酸。然后对上述产物用n-BuLi（1.6M己烷溶液，19.5ml，31.3mmol）、硼酸三异丙酯（7.9ml，34.1mmol）和HCl（aq）（2.7N，28.4mL）处理，得到2-氟-5-吡啶硼酸（3.0g，74%产率），为棕黄色固体。

应用

吡啶硼酸是芳基硼酸的一个重要分支，是目前芳基硼酸中应用最广泛，需求量的一种[5-6]。值得一提的是，2-氟-5-吡啶硼酸是一个重要的医药中间体，可作为甾族化合物、磺胺类、抗组胺类及螺环酰胺类等药物的合成原料[7]。其中，吡啶硼酸类化合物是近年来发现的较好的中间体，根据 Suzuki 芳基偶联反应的机制，利用2-氟-5-吡啶硼酸化合物可以在温和的条件下实现吡啶环与其他芳杂环的对接[8]。因此，2-氟-5-吡啶硼酸类中间体产品的市场需求量极为巨大，市场前景广阔。

储存条件

2-氟-5-吡啶硼酸需在密闭，阴凉，通风干燥处下保存，其带有刺激性，避免直接接触，是一种化工中间体，远离氧化物。

参考文献

[1] X. An, J. Liu, W. Zhou, M. Hu, Method for preparing Tedizolid, and Tedizolid crystal, Shanghai Acebright Pharmaceuticals Group Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2016, p. 10pp.

[2] X. Huang, W. He, L. Peng, L. Tang, L. Wang, Q. Bai, Method for preparing Venetoclax intermediate from 5-bromo-7-azaindole and its product, Chongqing Sansheng Industrial Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2019, p. 11pp.

[3] V.P. Krasnobaeva, V.G. Shul'gin, I.I. Levitan, Electrolyte for plating of tin-lead alloy, USSR . 1976.

[4] L.J. Leeson, J.A. Lowery, C. Krieger, 21-Monoesters of steroids of the pregnane series, American Cyanamid Co. . 1962, p. 3 pp.

[5] Y. Li, J. Lin, W. Chi, P. Qiu, S. Wu, Preparation of pyridinyl oxazole derivatives as herbicide, Dongguan HEC Pesticides R&D Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 30pp.

[6] T. Shunto, A. Hirokawa, S. Saito, E. Okabe, H. Saito, 5-(2-fluoroalkoxy)pyridine derivative, liquid-crystal composition containing it, and display device using the composition, Chisso Corp., Japan . 1998, p. 13 pp.

[7] E. Wang, W. Wu, Synthesis and antibacterial activity of C-2 sulfur-bridged tetracyclofluoroquinolone antibacterial agent W1, Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 32(4) (2001) 245-249.

[8] Y. Yang, T. Cheng, D. Liu, Y. Wu, Y. Ren, D. Lin, X. Lu, Z. Wei, S. Zheng, X. Zhang, S. Zhao, Preparation of pyrimidine derivatives as FGFR4 inhibitors, Qilu Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 65pp.