拉坦前列腺素的制备方法

背景技术

拉坦前列腺素(Latanoprost，又称拉坦前列素，化学名(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-戊苯基]环戊基]5-庚酸异丙酯)是一种新型苯基替代的丙基酯前列素F2α，为选择性F2α受体激动剂。它是一种无活性但能迅速渗透到角膜里的物质，在角膜和血浆中可水解为具有活性的游离酸，是治疗青光眼及高眼压症的首选药物。

拉坦前列腺素的已知合成方法较多，主要涉及α和ω侧链如何引入、保护基怎样选择等，但大多存在路线长、收率低、异构体杂质难以分离等问题。例如，Karusala NageswaraRao等公开了以下合成方法，

整个过程共10步，其中ω侧链的引入需要将科里内酯二醇先氧化为科里内酯醛，再通过Witting反应引入苯乙基羰基双键，随后再将其上的羰基和双键分别还原，步骤十分繁琐。修志明等针对现有方法存在的缺陷，提出了以下合成路径：

虽然在内酯氧化成醛、HWE反应、还原ω侧链、氢化、内酯还原、Wittig反应等上均作了改进，但仍然存在反应路线长、总收率低等问题。

过渡金属催化剂在涉及化学键活化和形成事件的有机转化中被尤为关注的，通过修饰配体的结构，可以操纵连接环境并调节金属中心的电子性能，以改善并实现所需的稳定性、催化反应性、化学和立体选择性，因此过渡金属催化剂催化的碳-杂原子键和碳-碳键形成的有机反应是制备天然化合物、有机小分子药物以及生物分子等方面的基础和非常行之有效的方法。钴络合物具有高活性和高选择性，Frederik Freitag等研究了三嗪基PN5P钳形配体铬(III)络合物，并将其应用于伯胺用伯醇的烷基化、伯胺用胺的烷基化、酮用伯醇的烷基化、以及仲醇用伯醇的烷基化等的催化上。

本发明根据拉坦前列腺素的结构特点，在其制备过程中引入过渡金属催化剂催化的方法，创造性地提出其新的制备方法。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种拉坦前列腺素的制备方法，在引入ω侧链的过程中，使用过渡金属催化剂催化的方法，将科里内酯二醇直接与4-苯基丁-2-醇偶联而引入ω侧链。

在此基础上，本发明提供了一种拉坦前列腺素的制备方法，所述方法包括如下步骤：

其中，R1表示羟基保护基，优选对苯基苯甲酰基(PPB)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、四氢吡喃-2-基(THP)或二苯基叔丁基硅基(TBDPS)。

所述反应在铬(III)络合物催化剂的存在下进行，所述铬(III)络合物的结构如下式X所示：

其中，R'表示H、甲基、异丙基或苯基。

式X表示的催化剂是一种现有技术已知的吡啶基PN3P型钳形配体铬(III)络合物催化剂，可用于多种有机反应的催化。Frederik Freitag等报道了一系列类似催化剂，并得出了三嗪基催化剂可用于仲醇用伯醇的烷基化反应的催化，但吡啶基催化剂无此活性的结论。然而，本发明人在试验过程中发现，式X表示的催化剂在应用于科里内酯二醇与4-苯基丁-2-醇的偶联时具有极佳的催化活性，可以以较高的收率获得烷基化产物，其原因在于吡唑基的引入改变了络合物的整体结构和性质。

在一个实施方案中，所述步骤包括：在有机溶剂中，式1化合物与(R)-4-苯基丁-2-醇在式X表示的催化剂和吡啶存在下反应，后处理得到式2的拉坦前列腺素中间体。

优选地，在该步骤中，式1化合物与(R)-4-苯基丁-2-醇的摩尔比为1:1.1～1.5，优选1:1.2～1.3；式X表示的催化剂的用量为式1化合物的1～10mol％，优选为3-8科里内酯二醇mol％，更优选为5科里内酯二醇mol％。

优选地，在该步骤中，反应温度为70～150℃，优选100～120℃。

优选地，在该步骤中，所述式X表示的催化剂选自：

优选地，在该步骤中，所述后处理包括：在反应结束后，加入去离子水淬灭反应，用甲苯或乙酸乙酯萃取并合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱分离。

本发明进一步提供了一种拉坦前列腺素的制备方法，所述方法包括如下步骤：

或者可选地，所述方法包括如下步骤：

或者可选地，所述方法包括如下步骤：

其中，R2表示羟基保护基，优选四氢吡喃-2-基(THP)、二苯基叔丁基硅基(TBDPS)、二甲基叔丁基硅基(TBDMS)。

上述由化合物2至拉坦前列腺素8的制备方法是本领域所熟知的，本领域技术人员可在WO2010109476A1、CN1774417A、EP2143712A、Access to a Key Building Block forthe Prostaglandin Family via Stereocontrolled Organocatalytic Baeyer-VilligerOxidation,Kejie Zhu et al.,Angewandte Chemie,International Edition,Volume58,Issue29,Pages 9923-9927,2019等文献中找到该方法。在此，上述文献作为引文被全部并入本文中。

本发明的方法具有以下优点：

1.本发明的方法省略了科里内酯二醇氧化成醛、HWE反应、还原ω侧链等步骤，可由科里内酯二醇一步获得拉坦前列腺素关键中间体2，由于步骤少，操作上更为简单易行，并且不需要加氢还原的过程，安全性也大为提升。

2.直接使用R-构型的4-苯基丁-2-醇，免去了ω侧链羰基还原为特定手性构型羟基的步骤，这避免了昂贵、低效的手性还原或手性拆分过程，降低了成本，提高了产物中所需构型的目标化合物的纯度。

3.式2的ω侧链加成物产率高，平均可达70％以上，而现有技术中从科里内酯二醇经氧化成醛、HWE反应、羰基还原、双键还原等步骤得到类似化合物的总收率不超过50％。

总之，本发明所述方法步骤少、产率高、产物纯度高，避免了加氢还原过程以及手性还原或手性拆分过程，成本大幅降低，安全性提高，三废排放量少，环保性高，特别适合于工业化应用以生产拉坦前列腺素。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明所述制备方法作进一步说明，但本发明并不限于这些实施例。

在手套箱中氮气气氛下，在压力管中装入(-)苯基苯甲酰科里内酯二醇((3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯)(5mmol，1.00eq)、(R)-4-苯基丁-2-醇(6mmol，1.20eq)、铬(III)络合物X1(250μmol，5mol％)、吡啶(1ml)和甲苯(10mL)，密封并加热至110℃，反应15h。反应结束后，混合物加入10mL去离子水淬灭，混合物用甲苯(3×20mL)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱色谱分离，流动相为乙腈:石油醚＝4:96，得到目标产物1.90g，纯度99.2％，收率78.5％。

质谱m/z:理论值484.2250；实测值：484.2289，证实为目标化合物。