高纯度井冈霉胺的制备方法

背景技术

井闪霉素是我国自主开发并生产的氨基糖苷类农用抗生素，由吸水链霉菌井冈变 种（Streptomyces hygroscopicus var.jinggangensis yen)代谢产生，能有效抑制水稻纹 枯病菌，现已成为我国产量、发酵单位最高的抗生素之一，是生物农药的最主要品种之一。

井闪霉素在我国已形成了一个经济效益较高的生物技术产业。如果能以井闪霉素 为原料，开发高附加值的产品，无疑会带来较高的经济效益和社会效益。井冈霉素A脱去D-葡萄糖后得到井冈霉亚基胺A(Valid〇xylamine A)，井冈霉亚基胺A在不同的C-N键位置断 裂得到井冈霉稀胺(Valienamine)或井冈霉胺(Validamine)。井冈霉稀胺和井冈霉胺对糖 苷酶有较强的抑制作用。因此，井闪霉烯胺和井闪霉胺可以作为糖苷酶抑制剂类降糖药(如 伏格列波糖，Voglibose)的中间体和原料药。

—直以来，人们比较关注井闪霉烯胺和井闪霉胺的生产，如用化学法(N-溴代琥珀 酰亚胺(NBS)、固体催化剂)或微生物法来降解井闪霉亚基胺A或井闪霉素A来获得井闪霉烯 胺和井闪霉胺的混合物，再经过进一步分离来制备井闪霉烯胺。但是，因井闪霉烯胺和井冈 霉胺在化学结构上只相差1个碳碳双键，化学性质上相差无几，从而导致井闪霉烯胺或井冈 霉胺的分离成本相当巨大，无法规模化生产。因此，如何来高效制备单一的、高纯度的井冈 霉烯胺或井闪霉胺对降低伏格列波糖的生产成本具有重大的经济意义。

发明内容

本发明提供一种高品质井冈霉胺的新制备工艺。

本发明采取的技术方案是：

—种井冈霉胺产品的制备方法，所述方法为:将井冈霉亚基胺A与NBS加入到溶剂 水中发生水解反应，反应液经后处理得到井闪霉烯胺和井闪霉胺的混合物，然后将所述混 合物进行催化加氢反应，得反应产物经提纯处理获得高纯度井闪霉胺产品。

进一步，本发明所述井冈霉亚基胺A与NBS的物质的量比为0.33-1.0:1。

进一步，本发明所述催化加氢反应以水为溶剂，氢气压力控制在5-15MPa，在重金 属催化剂作用下反应3 - 8 h，反应温度50-80°C ;所述混合物的质量用量以水的体积计为 0·045〜0·2g/mL。

进一步，本发明所述重金属催化剂为负载型或非负载型的Pd、Pt、Ru、Ni、Mn、CrS 二元金催化剂中的一种，优选为负载型或非负载型的Pd、Pt、Ni或二元金催化剂中的一种。

进一步，本发明所述重金属催化剂的质量用量为所述混合物质量的11%-17%。

优选地，本发明所述催化加氢反应的氢气压力控制在5-10MPa，在重金属催化剂作 用下反应3-4h，反应温度50-80°C ;所述混合物的质量用量以水的体积计为0.09-0.2g/mL。

进一步，本发明所述后处理为反应液加水稀释后经弱酸性阳离子交换树脂吸附分 离，收集含井闪霉烯胺和井闪霉胺的部分，减压浓缩至干得到井闪霉烯胺和井闪霉胺的混 合物。

进一步，本发明所述纯化处理为将反应产物过滤，加水稀释后经弱酸性阳离子交 换树脂吸附分离，收集含井闪霉胺的部分减压浓缩，喷雾干燥，获得高品质的井闪霉胺样 品。

本发明的主要效果体现在:采用NBS法水解井闪霉亚基胺A的C-N键制备井闪霉烯 胺和井闪霉胺的混合物，再通过加氢反应将井闪霉烯胺的双键加氢制备井闪霉胺，从而获 得高纯度的井闪霉胺产品。该工艺可解决井闪霉烯胺和井闪霉胺分离纯化的难题，可规模 化制备高纯度井闪霉胺产品，用于工业和医药原料。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

 (1)在1000mL烧瓶中加入100g井冈霉亚基胺A、80g NBS和500mL去离子水，在25°C 下搅拌反应4h。反应物加水稀释10倍后，上离子交换柱（D113,杭州争光树脂有限公司， 1500mL，順4+型），用5000mL去离子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井冈霉烯 胺和井闪霉胺的混合物部分，减压浓缩至干，获得45.2g样品。

⑵将混合物加500mL水溶解后置于1000-mL加氢反应釜中，同时投入5g负载型Pd 催化剂(康纳新型材料(杭州）有限公司），加氢气至压力5MPa，50°C下反应4h。反应结束后， 滤去固体，用去呙子水稀释10倍上呙子交换柱（同上），用5000mL去呙子水洗涤，再用4500mL 0.5mol/L的氨水洗脱，收集井闪霉胺的混合物部分，减压浓缩、真空干燥(45°C)，获得井冈 霉胺样品41. 1g，经HPLC检测，纯度为96.4%。