2,4-二氯-5-甲基嘧啶

背景及概述^[1]

2,4-二氯-5-甲基嘧啶可用于制备2-氟-5-三氟甲基嘧啶。2-氟-5-三氟甲基嘧啶是合成医药的重要中间体，可以用来合成稠环二氢呋喃类化合物，稠环二氢呋喃类化合物可以作为G蛋白偶联受体GPR119调节剂，用于治疗糖尿病，肥胖症及血脂障碍类疾病。此外，2-氟-5-三氟甲基嘧啶还可以作为合成治疗阿尔莫茨海默病和精神分裂症的药物的中间体。

 

制备^[1]

取5-甲基尿嘧啶75g(0.59mol)，三氯氧磷236g，三乙胺盐酸盐16.5g(0.12mol)，加入到反应瓶中，升温到100℃～110℃，回流反应5h，降温至40℃，加入五氯化磷248(1.19mol)，保温反应2h。反应完成后，减压蒸馏回收三氯氧磷，继续减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶88g(0.54mol)，收率91.5％。

应用^[2]

2,4-二氯-5-甲基嘧啶制备2-氟-5-三氟甲基嘧啶的方法如下：

步骤1、

取2,4-二氯-5-甲基嘧啶70g(0.43mol)，锌粉84g(1.28mol)，水700g，加入反应瓶，在95℃～105℃下回流反应5h，反应完成后，将产物料液用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷相蒸馏回收二氯甲烷，将所得粗产物用石油醚重结晶，得到2-氯-5-甲基嘧啶45g(0.35mol)，收率81.4％。

步骤2、

将步骤1中得到的2-氯-5-甲基嘧啶450g(3.5mol)加入反应瓶中，加入引发剂偶氮二异丁腈14g(0.085mol)，加热升温到130℃，同时用高压汞灯进行光照，开始通入氯气，缓慢升温并通氯，控制温度为130℃～140℃，当2-氯-5-三氯甲基嘧啶含量≥92％时，停止通氯，得产物2-氯-5-三氯甲基嘧啶811g(3.5mol)，直接进入下一步氟化反应。

步骤3、

将步骤2中得到的2-氯-5-三氯甲基嘧啶811g(3.5mol)加入衬镍高压釜中，降温到0℃，加入氟化氢900g(45.0mol)，缓慢升温至140℃保温6h，降温，氮气吹扫除去氯化氢和过量的氟化氢，用氢氧化钾中和至中性，二氯甲烷萃取，蒸馏回收二氯甲烷，减压精馏，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶560g(3.07mol)，纯度99％，收率88％。

参考文献

[1] [中国发明] CN202110831157.9 一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法