制备对氨基苯甲脒盐酸盐的方法

背景技术

对氨基苯甲脒盐酸盐既是重要的化工原料、药物中间体，又是胰蛋白酶、尿激酶等 众多酶的抑制剂。至今为止已发现许多这些酶的竞争性抑制剂，而对氨基苯甲脒盐酸盐是 其中分子最小的几个化合物之一；同时，它还可作为亲合色谱法中的配体和丝氨酸蛋白酶 活性位置的探针。

达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发上市的一种新型口服抗凝血药物。对 氨基苯甲脒盐酸盐作为达比加群酯的重要原料，市场需求量大增。而目前的对氨基苯甲脒 盐酸盐的合成工艺主要有：（1)对氨基苯甲腈直接氨化法（Brown Eric, et al, Tetrahedron letters，37:3317-3320(1976)) ;(2)对硝基苯甲腈催化氢化法$代(1(：.6七31，1〇找· Chem，26(2)412-418(1961))。

合成工艺（1)

其中合成工艺（1)采用固定化酶催化成本较高且产物不稳定；而化学合成条件较 为苛刻，需要在较高温度下长时间地通氨气。

合成工艺（2)

合成工艺（2)用钯碳催化加氢则需要压力容器，对设备要求高；用锡及氯化亚锡 催化的产品后处理困难，不具有实用价值。

故而综合以上合成工艺考虑，开发一种合成方法安全简便，收率高，产品质量好， 适合工业化生产的路线就显得尤其重要。

发明内容

针对现有技术不足，本发明的目的是提供一种合成方法安全简便，收率高，产品质 量好，适合工业化生产的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供一种制备对氨基苯甲脒盐酸盐的方法，包括以下步 骤：

(1)对硝基苯甲腈II在脒化试剂I中通过脒化反应得到中间体对硝基苯甲亚胺酸 酯 III;

(2)中间体对硝基苯甲亚胺酸酯III在脒化试剂II中通过脒化反应得到对硝基苯甲 脒IV ;

(3)对硝基苯甲脒IV在酸性条件下，在反应溶剂II中通过还原剂还原得到对氨基 苯甲脒盐酸盐I;

步骤（1)中，所述脒化试剂I为氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷；

步骤（2)中，所述脒化试剂II为碳酸铵、碳酸氢铵或氯化铵；

步骤（3)中，所述反应溶剂II为水和醇类的混合溶剂，硝基还原反应一般采用水 做溶剂，但对硝基苯甲脒IV在水中溶解度偏低，添加一定量的乙醇，有利于物料的迅速溶 解。

优选的，步骤（1)中，所述脒化试剂I为氯化亚砜。

优选的，步骤（1)和步骤（2)中，所述脒化反应在反应溶剂I中进行，所述反应溶 剂I为无水乙醇或甲醇。反应溶剂I以无水乙醇。

优选的，通过将分子筛在300°C马弗炉中烘4-5小时后，放入市售无水乙醇或甲醇 中吸水12小时以上获得所述无水乙醇或甲醇。

优选的，步骤（2)中，所述脒化试剂II为碳酸铵。

优选的，步骤（3)中，所述反应溶剂II中水和醇类的体积比为1 :0. 5~2。

优选的，步骤（3)中，所述反应溶剂II为水和乙醇的混合溶剂。

优选的，所述反应溶剂II中水和乙醇的体积比为1 :1，此溶剂配比最利于物料溶 解。

优选的，步骤（3)中，所述酸性条件所用的调酸剂为冰醋酸；所述还原剂为铁粉或 锌粉，以铁粉。锌粉的还原性比铁粉强，采用锌粉做此反应的还原剂会使反应剧烈放 热，不利于控制反应速度，有焦油状杂质生成，收率低于铁粉。

优选的，步骤（3)中，所述对硝基苯甲脒IV与还原剂的摩尔比为1 :2~5,优选的 摩尔比为1 :4。

优选的，所述还原反应结束后，用氢氧化钠调节反应液至PH值为11~12后过滤， 滤液以浓盐酸调节PH值为1~2,浓缩后结晶。通过调节PH值至碱性，将反应液中的醋酸 铁变为氢氧化铁絮状沉淀（有一定的除杂作用），通过过滤除去过量的铁粉和絮状沉淀，过 滤后的反应液通过调节PH值至酸性，获得对氨基苯甲脒盐酸盐结晶析出。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、该合成路线的脒化反应简便安全，避开了其他文献中使用的价格昂贵的金属催 化剂等；

2、脒化反应步骤（1)中如果有水存在，则化合物III的甲亚胺酸酯基就会变成甲酰 氯基，破坏了原有的合成意图。脒化反应步骤（2)中如果有水存在，则化合物IV的甲脒基 就会变成甲酰胺基，无法获得预定产物。故而脒化反应重点是无水，而市售无水乙醇或甲醇 仍含有少量水份，为实现这一目标，通过将分子筛在300°C马弗炉中烘4-5小时后，放入市 售无水乙醇或甲醇中吸水12小时以上获得脒化反应用无水乙醇或甲醇。

3、对现有的硝基还原反应进行了改进，通过反应溶剂混配提高了产率，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

将240ml的无水甲醇倒入三口瓶中，在冰水浴下通氮气保护，当内温降至8°C时磁 力搅拌滴加80ml氯化亚砜，保证滴加过程内温低于20°C。滴完磁力搅拌条件下加入24g对 硝基苯甲腈II，停止通氮气后塞紧瓶塞，室温搅拌反应24h。60°C减压旋蒸至干，得浅黄色固 体中间体III。将此固体在400ml无水甲醇中室温磁力搅拌溶解，敞口加入33g过量的碳酸 铵，继续室温搅拌反应16h。抽滤，滤液在60°C旋蒸至干，潮品在80°C下烘干，得白色固体为 对硝基苯甲脒IV，约18. 7g，收率为70. 0%，HPLC :97. 56%。