2-溴-6-氟苯甲醛的应用

背景及概述^[1]

2-溴-6-氟苯甲醛是一种重要的医药中间体，专利WO2006071047A1中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的卡立泊来德，是由Aventis公司研发的，商品名为：Cariporide或HOE-694，该药可用于预防和治疗缺血性心脏病，例如心肌梗塞、心律不齐、心绞痛等疾病；专利WO2005110416A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的4,5-二取代-2-芳基嘧啶化合物可作为哺乳类补体C5a受体的调节剂，用于治疗多种发炎、心血管以及免疫系统疾病；专利WO2005110991A1、WO2006004589A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的1-芳基-4-取代的异喹啉、3-芳基-5,6-二取代哒嗪化合物可用于治疗关节炎、癌症、心血管疾病、皮肤病等疾病；专利WO2006113498A2中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的2-氨基-喹唑啉-5-酮化合物与酮康唑、地塞米松、氟达拉滨、雷洛昔芬等药物联用，用于预防和治疗细胞增殖性疾病，如肺癌、支气管癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌等、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病等；专利US20070244178A1中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的吲哚基脲化合物可作为香草素受体亚型1(VR1)的拮抗剂；专利WO2008024945A1中以2-溴-6-氟苯甲醛为原料合成的吲哚衍生物和非类固醇抗发炎药(NSAIDs)形成的组合物，可用于治疗急性脑出血、炎症性疼痛、纤维肌痛、神经炎、风湿性关节痛、胃肠疾病、癌症痛、坐骨神经痛等疾病。

制备^[1]

在装有搅拌、温度计及回流冷凝装置的250ml四口烧瓶中，加入1.89g(0.01mol)2-溴-6-氟甲苯，2.03g(0.01mol)质量分数为40%的氢溴酸，80ml二氯甲烷，1000W碘钨灯照射下升温至回流。缓慢滴加5.67g(0.05mol)质量分数为30%的双氧水，滴加速度以红色褪去为宜。反应2h后，气相色谱(GC)检测原料反应完全，溶液呈淡黄色。待冷却后，反应液用50ml饱和亚硫酸钠溶液洗涤，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂。得2.5g2-溴-6-氟溴苄，纯度95.6%(GC)，收率88.9%。直接用于下一步反应。

在装有搅拌、冷凝管、温度计及加热装置的50ml三口烧瓶中，加入上一步制备的1.41g(0.005mol)2-溴-6-氟溴苄，2.5ml二甲亚砜，0.42g(0.005mol)碳酸氢钠，搅拌下升温至70℃。反应2h后，GC检测原料反应完全。将反应液倒入25ml冰水中，溶液呈乳白色，并出现少量不溶物。再用乙醚进行萃取(20ml×3)。有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:8)得0.67g2-溴-6-氟苯甲醛，熔点43~45℃，纯度99.6%(GC)，转化率100%，收率65.8%。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.13~7.16(t，1H，J=15Hz)，δ：7.38~7.43(m，1H，J=25Hz)，δ：7.48~7.49(d，1H，J=10Hz)，δ：10.36(s，1H)。

应用^[2]

4-溴苯并[b]噻吩是治疗精神分裂的药物依匹哌唑的重要中间体。2-溴-6-氟苯甲醛制备4-溴苯并[b]噻吩的方法如下：

S1：在250ml反应瓶中加入DMF 150ml、氢氧化钠7.2g(0.18mol)、2-溴-6-氟苯甲醛20g(0.10mol)，搅拌，温度为10-15℃，于该温度滴加溴代甲硫醇12.5g(0.10mol)，加毕保温2小时，负压回收大部分丙酮，加入水200ml，用100ml*3乙酸乙酯提取，合并有机层，加入10g硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至干，得油状物22.3g，收率86％。

S2：将甲苯100ml加入上述油状物24.2g(0.092mol)中，搅拌下加入三苯基膦25g(0.095mol)，升温至60℃回流2小时，冷却至室温，过滤，得季鏻盐41.2g，收率84％。

S3：将氮气保护下将DMF200ml，钠氢3.74g(0.094mol)加500ml反应瓶，控制温度<30℃滴加季鏻盐30.7g(0.084mol)/THF100ml的溶液，加毕，于20-30℃保温1小时，滴加水10ml，负压浓缩去除THF，后加入水100ml，用100ml*3甲苯萃取3次，合并甲苯层，浓缩至干，得到4-溴苯并[b]噻吩和三苯基氧膦的混合物30g。

S4：将上述混合物30g加入50ml反应瓶，控制真空度<5mm/Hg,升温蒸馏，接受90-110℃馏分，得无色油状物8.5g，收率69％。将蒸馏品中加入石油醚打浆，冷却结晶，得白色结晶固体9.3，GC分析含量：97.5％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110000561.8 一种2-溴-6-氟苯甲醛的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201911063484.3 一种4-溴苯并[b]噻吩的合成方法