3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺

背景及概述^[1]

3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺是拉帕替尼(lapatinib)的中间体。拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1，ErbB-2) 酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括 蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

制备^[1]

步骤1 1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯的制备

将2L DMF，邻氯苯酚(5kg)，碳酸钾(5.38kg)加入反应瓶中，控温15-25℃分批加入 间氟苄溴(7.39kg)，加完保温20℃反应4小时，监测原料消失，停止搅拌，将反应液加至水 中，过滤，滤饼烘干得产品1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯，8.95kg，收率：97.1％。

步骤2 4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯的制备

将1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯(8.95kg)、N-溴代丁二酰亚胺(7.07kg)、50L二氯 甲烷加入反应瓶中，升温至40℃，反应6小时，降至10-15℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止 反应，静止分液，有机相干燥，浓缩，加入正庚烷重结晶，得4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基) 苯11.1kg，收率93.2％。

步骤3 3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺的制备

将4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯(11.1kg)，25％氨水(20kg)、乙醇(20L)，加 入反应瓶中，加热至60℃，反应12小时。监测原料消失，冷却至10-15℃，抽滤，干燥，得3-氯- 4-((3-氟苄基)氧基)苯胺7.53kg，收率85％。

应用^[2]

二对甲苯磺酸缘生替尼是近年来研发出的I型受体蛋白激酶抑制剂的包含磷取代的新喹唑啉衍生物。二对甲苯磺酸缘生替尼可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相 关的疾病，如癌症或炎症。

CN201510769672.3提供了一种二对甲苯磺酸缘生替尼的制备方法，包括以下步骤：将4-氯-6-碘喹唑啉和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺进行缩合反应，得到N-(3-氯代-4-((3-氟苯基)-甲氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺；将N-(3-氯代-4-((3-氟苯基)-甲氧基)苯基)-6-碘-4-喹唑啉胺和4-甲基-1-(丙-2-炔基)-1,4-氮杂膦,4-氧化物进行偶联反应，得到缘生替尼；将缘生替尼和二对甲苯磺酸进行反应，得到二对甲苯磺酸缘生替尼。与现有技术相比，该制备方法产率较高，且制得的产物中二对甲苯磺酸缘生替尼的纯度高。实验结果表明：该制备方法制得的产物收率在50%以上，纯度99.5%以上。

参考文献

[1] [中国发明] CN201611195402.7 一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的制备方法

[2] CN201510769672.3二对甲苯磺酸缘生替尼的制备方法