(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐

背景及概述^[1]

(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐是药物设计中重要的结构片段，常用于各类药物的结构修饰。 例如，治疗膀胱活动过度症的达非那新和抗高血压药物巴尼地平的结构中就含有(S)-3-羟 基吡咯烷片段。达非那新是辉瑞公司研发的一种选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，临床上用于 治疗急迫性失禁、尿急、尿频等膀胱活动过度症(OAB)，其选择性作用于M3受体从而大大降 低了中枢神经和心血管的不良反应发生率，具有良好的疗效、耐受性和安全性，是治疗OAB 的首选药物。巴尼地平则是日本山之内公司研发一种新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂， 具有血管选择性高、作用强而持久，对心、肾具有保护作用的优点，是临床上治疗原发性高 血压和肾性高血压的一线药物。从药物合成的角度来看，(S)-3-羟基吡咯烷是合成巴尼地 平和达非那新的必要原料。

制备^[1]

1.(R)-1-叔丁氧羰基-3-苯甲酰氧基吡咯烷(3)的制备

将50g(0.267mol)(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷、42.4g(0.348mol)苯甲酸、 91g(0.348mol)三苯基膦溶于200ml干燥的四氢呋喃，氮气保护，置于-10℃条件下搅拌。缓 慢滴加68.4ml(0.384mol)偶氮二甲酸二异丙酯，控制内温不超过-5℃。滴加时间约为 30min，加毕缓慢升温至室温，继续反应12h。减压蒸馏除去溶剂，残留物中加入200ml水，用 乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，并用水(50ml×2)及饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无 水硫酸钠干燥，减压浓缩得到230g淡黄色固体。粗品不经纯化，直接用于下一步。

2.(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(4)的制备

将上一步的粗产品溶于150ml甲醇和150mlNaOH(3mol/L)的混合溶液中，室温搅 拌5h。减压蒸馏除去甲醇，水相用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，水(50ml×3)及饱 和食盐水(50ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到210g淡黄色固体。不经 纯化直接投下一步。

3.(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(1)的制备

将上一步的粗品溶于250mlHCl/EA(4mol/L)溶液中，室温搅拌12h。反应结束过滤除去溶剂，滤饼用乙酸乙酯(150ml×2)洗涤，滤饼置于真空干燥箱干燥，得白色固体25.8g，无水乙醇重结晶，得21g白色晶体，三步总收率64％，纯度98％，(参考值：+7.0°～+8.5°，文献值+7.2°(HuaxueShiji，31(9)，743-744))，mp：106-108℃.1HNMR(300MHz，DMSO)δ：8.5-10(brs，2H，H2+)；δ：5.4(brs，1H，OH)；δ：4.4(brs，1H)；δ：3.02-3.26(m，4H)；δ：1.88-1.95(m，2H).CNMR(75MHz，DMSO)δ：68.6；51.8；42.8；32.9.

参考文献