6-溴-4-氯喹啉

背景及概述^[1]

6-溴-4-氯喹啉英文名称为6-Bromo-4-chloroquinoline，分子式为CHBrClN，它是Omipalisib的一个重要中间体。Omipalisib(GSK2126458,GSK458)是一种高选择性的，有效的p110α/β/γ/δ和mTORC1/2抑制剂，是一种主要用于治疗实体瘤、淋巴瘤、特发性肺纤维化和特发性肺间质纤维化的治疗药物。

制备^[1]

报道一、

步：3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯的合成

将28.51g(290.66mmol)丙炔酸乙酯在氮气保护下搅拌下加入到装有50g(290.66mol)4-溴苯胺和甲醇(500ml)的1L三口瓶中，加热到40℃，搅拌反应48h，TLC检测反应完成后，旋干溶剂，得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯(78g，收率99％)作为粗品直接用于下一步。

第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成

将78g 3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯粗品溶于150ml二苯醚中，并在200℃下慢慢滴入装有的二苯醚(470ml)的1L三口瓶中。反应2小时后点板原料点消失。将反应液冷却到室温后倒入1500ml石油醚中，静置过夜后过滤，滤渣用乙酸乙酯(150ml)打浆，过滤，干燥得50g6-溴喹啉-4(1H)-酮(收率77％)。

第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成

将10g(44.63mol)6-溴喹啉-4(1H)-酮、100ml甲苯和12.25g(89.26mol)三氯化磷加入到250ml三口瓶中，升温回流2小时，点板原料点消失，冷却后旋干，固体用乙醚(100ml)打浆，过滤，干燥得10g黄色粉末(收率92.6％)。

经检测，黄色粉末的核磁谱图如下，可以确定最终产物为6-溴-4-氯喹啉。

H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.04(m,2H,Ar-H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H)

经测算，三步反应的总收率为70.59％。

报道二、

步：4-溴苯基氨乙烯基丙二酸二乙酯的合成

将4-溴苯胺(4,10.0g,58.0mmol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(13.8g,12.9mL,63.8mmol,1.1equiv)的混合液加热回流1小时.反应液冷却至室温后倒入正己烷(300mL)中过滤，正己烷洗涤，干燥得16.7g(82％)白色固体。

第二步：6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的合成

4-溴苯基氨乙烯基丙二酸二乙酯(6.0g，17.5mmol)加入二苯醚(60mL)中，反应液加热回流1小时。反应液冷却至室温，然后加入正己烷(200ml)中，过滤，用正己烷洗涤得3.18g(61％)白色固体。

第三步：6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸的合成

将6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(3.0g,10.1mmol)加入NaOH 10％(40mL)中，该反应加热回流1小时。反应液冷却至0℃，用盐酸(10N)调PH到1。过滤，滤渣用水洗，干燥得2.6g(96％)白色固体。

第四步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成

将6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸(2.5g,9.3mmol)加入二苯醚(30mL)中，反应液加热回流1小时。反应液冷却后倒入正己烷(200mL)中，过滤，用正己烷洗涤，干燥得2.0g(96％)白色固体。

第五步：6-溴-4-氯喹啉的合成

6-溴喹啉-4(1H)-酮(2.0g,8.9mmol)加入三氯氧磷(20mL)中，该反应液回流反应2小时。反应液冷却后加到水(200mL)中，用饱和氢氧化钾水溶液中和到PH＝7。过滤，水洗，干燥得浅棕色固体2.0g(93％)。

经核磁谱图检测，浅棕色固体可确定为6-溴-4-氯喹啉。

参考文献