2-氟-4-硝基苯甲酸

背景及概述^[1]

2-氟-4-硝基苯甲酸是合成恩杂鲁胺的原料。恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)为第二代非甾体类雄性激素受体抑制剂，可以阻断肿瘤细胞雄性激素受体信号通路传导，是美国药物开发商Medivation公司开发的新一代口服抗雄激素药物，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者，2012年获得美国FDA批准上市。

应用^[1]

2-氟-4-硝基苯甲酸合成恩杂鲁胺的方法如下：

步骤1：2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯

在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸(185g,1.0mol)，甲醇(1600ml)，浓硫酸(7.0ml)，加热回流反应48小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部甲醇，残留物倒入水中，过滤，干燥，得浅黄色固体2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(187.5g，收率94.2％)，溶点69.5-71.2℃。

步骤2：4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯

在反应瓶中加入2-氟-4-硝基苯甲酸酯(187.5g,0.94mol)，甲醇(1500ml)，10％Pd/C催化剂(19g)，在室温下通入氢气，在10大气压氢气的环境中反应2小时，反应完全结束后过滤回收Pd/C催化剂，滤液在减压下回收甲醇，用甲醇重得4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯153.5g，收率96.4％。

步骤3：2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯

在反应瓶中加入4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(153.5g,0.91mol)，2-溴代异丁酸甲酯(270g,1.48mol)，三乙胺(150g,1.48mol)，四丁基溴化胺(3g)，加入后密封，加热至120℃下反应24小时，反应结束后减压蒸出大部有机物,冷却倒入水中，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得白色固体2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(203.5g，收率83.1％)。lHNMR(400MHz，DMSO-d6),δ(ppm)：7.77-7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(br,1H),7.36-7.39(d,J＝8.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.66(s,3H),1.59(s,3H)。

步骤4：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯

在反应瓶中加入2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基异丁酸甲酯(135.0g,0.50mol)，2-三氟甲基-4-异硫氰基苯甲腈(125g,0.55mol),吡啶(1250ml)，将反应液加热至100℃，在100℃下反应16小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部分吡啶，加入甲苯(500ml)再蒸出甲苯和残留的吡啶，再加入甲醇(1500ml)和10％盐酸(1000ml)，在70℃下反应1小时，反应结束后减压蒸出大部份甲醇，残留物倒入水(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸出乙酸乙酯后，再用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯(203g,收率87.3％)，lHNMR(400MHz，DMSO-d6),δ(ppm)：8.37-8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.04-8.09(m,2H),7.48-7.52(dd,J1＝11.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.37-7.40(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H),1.52(s,3H)。

步骤5：恩杂鲁胺

在反应瓶中加入4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-苯甲酸酯(200g,0.43mol)和乙腈(360ml)冷却至0℃,滴加40％甲胺水溶液,在室温下反应12小时，TLC跟踪反应，反应结束后减压蒸出大部乙腈，残留物倒入水中，过滤，用异丙醇重结晶，干燥，得白色固体4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑为烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺,164.5g,收率82.4％。溶点：195～196.5℃。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.36(m,2H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.79(t,J＝8.1Hz,1H),7.44(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H),1.55(s,6H).

13CNMR(126MHz,CDCl3)，δ：22.84,25.99,65.61,109.41,113.69,116.78,116.99,119.71,121.60,121.69,121.89,125.17(d,J＝3.4Hz)126.04(d,J＝4.6Hz),131.11,132.35,132.36(d,J＝3.5Hz),134.29,135.81,137.97(d,J＝10.4Hz),138.01,158.35,160.34,161.67(d,J＝3.3Hz),173.41,178.72.19FNMR(471MHz,CDCl3)，δ：-110.70,-61.99.

参考文献