D-半胱氨酸盐酸盐

背景及概述^[1]

D-半胱氨酸盐酸盐是第三代头孢抗生素药物-头孢咪诺钠的重要中间体，头孢米诺钠为头霉素衍生物，由半合成法制取，其作用性质与第三代头孢菌素相近，制成品为七水合物，其对大肠杆菌、链球菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌等有抗菌作用，也对细菌壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨碍作用。脂蛋白结构为革兰阴性菌所特有，因此，其对革兰阴性菌的作用较其他同类药物为强。同时，D-半胱氨酸盐酸盐也是大肠杆菌的强抑制剂和急性酒精中毒的有效缓解剂。

制备^[1-2]

报道一、

D-半胱氨酸盐酸盐一水物的制备方法，采用如下步骤：

(1)在装有温度计、搅拌器的反应釜中依次投入丙酮500千克、L-半胱氨酸盐酸盐141千克和碳酸钠47千克，搅拌升温，60℃回流反应5小时，降温至10℃过滤，母液备用；

(2)向步骤(1)的母液中加入100千克无水乙酸、120千克L-酒石酸，升温50℃-55℃诱导消旋7小时，降温15℃-20℃抽滤，得到右旋中间体，滤液回收；

(3)在装有温度计、搅拌器的反应釜中依次投入纯化水700千克和右旋中间体200千克，开启搅拌，升温到50℃，保温搅拌4小时，然后降温到20℃-25℃，滴加浓度为30％的过氧化氢水溶液50千克，搅拌1小时抽滤，水洗，滤液回收，得D-胱氨酸；

(4)将50千克D-胱氨酸投入200千克纯化水中，搅拌下慢慢加入80千克浓盐酸，使其为澄清液，将混合好的溶液倒入电解槽进行电解，电解完毕，蒸馏浓缩结晶，抽滤，滤液回收再重复蒸馏结晶，抽滤，滤饼经烘干、称量、检测、包装入库，即得成品。

报道二、

（1）D-2，2-二甲基四氢噻唑-4-羧酸-L-酒石酸盐（以下简称D-DMTL-TA）的制备

在反应瓶中加入L-半胱氨酸242g，L-酒石酸300g，丙酮1000ml，乙酸750ml，搅拌溶解加热至回流，回流0.5hr，后加入16ml水杨醛，回流反应20hr，降温至0℃，过滤后干燥得D-DMTL-TA615g，本步收率为97.6%。

（2）D-半胱氨酸的制备及上柱液的预处理

将615gD-DMTL-TA溶于4000ml水中，加热回流1.5hr后将反应液氨水调节体系PH=3。

（3）D-半胱氨酸的吸附及洗脱

将约5000mL的D-半胱氨酸水溶液过732树脂柱，上柱液流速为1BV/hr，过柱后用100mL水顶洗；用2000mL1.0mol/L的氨水洗脱，收集洗脱液2310mL。

（4）洗脱液浓缩

将（3）得到的洗脱液在50℃下减压浓缩挥去氨气，浓缩体积至500mL。

（5）成盐

将（4）得到的浓缩液降温至-5℃，通入氯化氢气体，期间保持温度为-5℃～0℃，至反应液不再增加重量，增重为189g。

（6）养晶

-5℃下养晶10小时，过滤，用冰丙酮洗涤三次，干燥，得D-半胱氨酸盐酸盐一水合物284.3g，总收率81%，光学纯度100%，化学纯度99.6%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201110046672.2 一种D-半胱氨酸盐酸盐-水物的制备方法