3-氯-5-溴苯酚的制备方法

背景技术

3-氯-5-溴苯酚是一种重要的医药中间体，其可用于多种医药产品的制备。目前， 尚未检索到有关3-氯-5-溴苯酚的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明提供一种3-氯-5-溴苯酚的制备方法，该方法包括下列步骤：

1)以2-氯-4-硝基苯胺为原料，按照下列路线通过溴代反应形成由式I表示的化合物：

2)使所述由式I表示的化合物按照下列路线通过重氮化后氢取代反应形成由式 II表示的化合物：

3)使所述由式II表示的化合物按照下列路线通过氢化反应形成由式III表示的 化合物：

4)使所述由式III表示的化合物按照下列路线通过重氮化后羟基取代反应生成 3-氯-5-溴苯酚：

在本发明所述方法的步骤1)中，优选地，重量比为60〜80 ： 150〜250 ： 50〜 100的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在10°C至40°C的温度下进行30分钟〜3小时的溴代 反应，从而形成由式I表示的化合物。

更优选地，重量比为65〜75 ： 190〜220 ： 60〜80的2-氯-4-硝基苯胺、乙 酸和溴在20°C至30°C的温度下进行1小时至3小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化 合物。

选地，重量比为69 ： 210 ： 70的2-氯-4-硝基苯胺、乙酸和溴在室温下进 行2小时的溴代反应，从而形成由式I表示的化合物。

在该步骤中，所述溴是指液溴。

在本发明中，所述术语“室温”是本领域技术人员所熟知的，其通常是指25 °C左右。

在本发明所述方法的步骤2、中，优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇 和亚硝酸钠的重量比为50〜95 ： 60〜150 ： 300〜500 ： 30〜90，所述由式I表示的 化合物、浓硫酸和乙醇在50°C至80°C的温度下反应10分钟至1小时，然后加入亚硝酸钠并 在50°C至80°C的温度下进行反应1小时至5小时，从而形成由式II表示的化合物。

优选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为85〜 95 ： 100〜120 ： 400〜500 ： 50〜60，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在60°C 至80°C的温度下反应20分钟至1小时，然后加入亚硝酸钠并在60°C至80°C的温度下进行 反应2小时至4小时，从而形成由式II表示的化合物。

选地，所述由式I表示的化合物、浓硫酸、乙醇和亚硝酸钠的重量比为 90 ： 110 ： 450 ： 55，所述由式I表示的化合物、浓硫酸和乙醇在70°C的温度下进行反应 30分钟后，然后加入亚硝酸钠并在70°C的温度下进行反应3小时。

在该步骤反应中，原料中的伯胺和硫酸、亚硝酸钠反应生成重氮盐，所述重氮盐然 后被乙醇还原，从而形成氢取代的产物。

在本文中，术语“乙醇”是指无水乙醇。

在本发明所述方法的步骤3)中，优选地，重量比为50〜100 ： 400〜600 ： 5〜 10的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在1. fetm至6atm的压力下进行还原反应，从而形 成由式III表示的化合物。

更优选地，重量比为50〜70 ： 450〜550 ： 6〜8的所述由式II表示的化合物、 乙醇、镍在htm至^tm的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。

选地，重量比为64 ： 500 ： 7的所述由式II表示的化合物、乙醇、镍在3atm 的压力下进行还原反应，从而形成由式III表示的化合物。

在该步骤反应中，使用的还原催化剂镍可以为活性镍。

在本发明所述方法的步骤4)中，优选地，所述由式III表示的化合物先形成重氮 盐，然后所述重氮盐在硫酸钠存在下水解以形成3-氯-5-溴苯酚。在该步骤反应中，利用 重氮盐的水解反应来进行羟基取代，其中水提供质子。在研究过程中，发明人惊奇地发现，与不加入硫酸钠的情况相比，在水解过程中加入硫酸钠可以明显提高产物的收率。

更优选地，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的 重量比为40〜100 ： 180〜250 ： 15〜30 ： 80〜120 ： 50〜90 ： 120〜160，所述由式 III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠先在0°C至10°C的温度下进行反应10分钟至1小时以 形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应10分钟至3小时以形成3-氯-5-溴 苯酚。

甚至更优选地，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫 酸的重量比为60〜80 ： 200〜220 ： 20〜25 ： 80〜120 ： 60〜80 ： 120〜160，所 述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠先在0°C至10°C的温度下进行反应10分钟至 1小时以形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反应10分钟至3小时以形成 3-氯-5-溴苯酚。

选地，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝酸钠、硫酸钠、水、浓硫酸的 重量比为70 ： 210 ： 22. 5 ： 100 ： 70 ： 140，所述由式III表示的化合物、稀硫酸、亚硝 酸钠在5°C的温度下进行反应40分钟形成重氮盐，然后所述重氮盐和硫酸钠、水、浓硫酸反 应2. 5小时以形成3-氯-5-溴苯酚。

本发明所述的制备方法原料价格便宜易得、反应步骤简单，反应条件温和，并且反 应收率高、后处理简单易操作、产品含量高。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本 发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

除非另有说明，否则实施例中所述的份均为重量份。

1)溴取代反应：

在反应釜中加入69份2-氯-4-硝基苯胺和210份冰乙酸搅拌，室温下滴加70份 液溴，加完后继续搅拌2小时后，将反应混合物倒入另一个装有1000份冰水的反应釜中以 析出大量黄色固体。将所述黄色固体过滤，并用冰水充分洗涤，室温下干燥，得90份黄绿色 固体产物2-氯-4-硝基-6-溴苯胺。

2)重氮化后氢取代反应：

将上述90份2-氯-4-硝基-6-溴苯胺、110份浓硫酸、450份乙醇加入到反应釜 中，在搅拌下加热升温至70°C并进行反应30分钟，接着分批向该反应釜中加入55份亚硝酸 钠，加完后继续在70°C下搅拌3小时后静置，降至室温，产物过滤，固体用水多次洗涤，得到 64份红色固体产物。

3)氢化反应：

将上述64份红色固体产物、500份乙醇加入高压加氢反应釜中，搅拌，再加入7份 活性镍。先用氮气置换3遍，再用氢气置换3遍，在氢化过程中压力为3atm。反应结束后把 高压加氢釜中的反应混合物过滤，滤液加入蒸馏釜中，加热升温蒸掉乙醇后，得到70份白 色产物。

4)重氮化后羟基取代反应：

将上述70份白色产物和210份稀硫酸冷却后，再加入120份冰，然后将配好的亚 硝酸钠水溶液02.5份亚硝酸钠和70份水）滴加到反应釜中，边搅拌边滴加，滴加过程控 制反应混合物的温度不超过5 V，滴加完毕后继续搅拌40分钟后，往反应釜中加入140份冰 水、150份冰块和2. 2份尿素后静置，从而得到重氮盐溶液。

在另一个反应釜中加入100份硫酸钠、70份水、140份浓硫酸，然后加热升温至 80℃，并且一边搅拌一边滴加入上述制得的重氮盐溶液，滴加完毕后搅拌2. 5小时，静置冷 却至室温，用甲基叔丁基醚萃取2次，然后有机相用水洗涤，之后用20%氢氧化钠水溶液洗 涤。将碱液合并后用浓盐酸调至PH值为3〜4。用甲基叔丁基醚充分萃取，有机萃取层用 水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，然后脱溶，从而得到32份固体产物3-氯-5-溴苯酚。