Boc-D-苯甘氨醇

背景及概述^[1]

Boc-D-苯甘氨醇可用于制备噁拉戈利关键中间体。Orilissa作为口服制剂，由AbbVie与Neurocrine Biosciences Inc(NBIX)共同开发，其药活性成分为elagolix，这是一种非肽类促性腺激素释放激素GnRH受体拮抗剂，通过竞争性结合脑下垂体内的GnRH受体，抑制内源性GnRH信号。Elagolix给药后，可导致黄体生成素和促卵泡激素呈现剂量依赖性抑制，最终导致血液循环中卵巢性激素雌二醇和孕酮水平降低，减少了子宫内膜异位症患者的痛经或非经期盆腔疼痛。

应用^[1]

Boc-D-苯甘氨醇制备噁拉戈利关键中间体X的方法如下：

氨基化反应：冰浴下，将23.7g Boc-D-苯甘氨醇、15.5g邻苯二甲酰亚胺、28.8g三苯基膦、20.9g偶氮二甲酸二乙酯和500mL四氢呋喃加入反应瓶中，搅拌15min，升至室温反应6h后，浓缩除去四氢呋喃，加入50mL乙醇和250mL水合肼继续回流反应2h，反应结束，加入二氯甲烷萃取，浓缩除去有机层，得到23.5g中间体Ⅱ，纯度98.5%，重量收率99%。

酰胺化反应：冰浴下，将21.2g化合物Ⅱ、36.4g三乙胺和200mL乙腈加入反应瓶中，缓慢滴加44.1g氯甲酸正丙酯，滴毕，保温反应3.5h后反应完毕，将反应液冲入2L冰水析固，抽滤，烘干后得28.6g中间体Ⅳ，纯度99.1%，重量收率135%。

芳基化偶联反应：反应瓶氮气保护，室温下加入32.2g 3-氯-2-氟苯甲醚、31.2g乙酰乙酸乙酯和160mL DMF，搅拌溶清后加入4g醋酸铜，升温至50℃反应8h。反应结束后冲入300mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入200mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到25.8g中间体Ⅶ，纯度99.3%，重量收率80.2%。

环合反应：室温下，反应瓶中加入25.8g化合物Ⅳ、20.3g化合物Ⅶ、22.8g对甲苯磺酸和250mL甲苯，搭好分水装置，开始回流反应7h，反应结束后加三乙胺调节pH至弱碱性，降至室温，浓缩至干，加入250mL水打浆，过滤，烘干后得36.8g中间体Ⅷ，纯度98.6%，重量收率142.6%。

苄胺取代反应：反应瓶中加入37.6g化合物Ⅷ、17.0g 2-氟-6-三氟甲基苄胺、9.7g三乙胺和150mL乙醇，升温至回流，反应8h后加入100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到45.5g中间体Ⅸ，纯度98.7%，重量收率121%。

脱保护反应：反应瓶中加入32.3g上述中间体Ⅸ，14.4g甲磺酸和150mL醋酸异丙酯，升至60℃反应过夜，加入碳酸钾水溶液调节pH≈8，搅拌分层，有机层加入磷酸水溶液，分层，水层缓慢加入碳酸钾水溶液调节pH≈7-8，再加入醋酸异丙酯提取，搅拌分层，有机层用水、饱和食盐水分别洗涤一次，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩拉干得25.2g中间体Ⅹ，纯度99.4%，重量收率78%。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201910318994.4 一种噁拉戈利关键中间体的制备方法