（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的合成方法

背景技术

(7-甲氧基-1-萘基）乙腈是合成阿戈美拉汀的关键中间体。阿戈美拉汀 (agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是 一种褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT-2。，它是个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁 症，改善睡眠参数和保持性功能。

(7-甲氧基-1-萘基）乙腈合成方法一般分为以下几类：

Synthetic Communications (31 (4)，621-629 ;2001)报道了以 7-甲氧基四 氢萘-1-酮为原料，首先在丁基锂作用下与乙腈发生取代发生，进一步通过2, 3-二 氯-5, 6-二氰对苯醌（DDQ)脱氢反应以及酸催化下脱水反应制备得到（7-甲氧基-1-萘 基）乙腈。反应总收率为76%。但所用反应原料如丁基锂较为危险，不利于工业化。

Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)(326(2)，119-20 ; 1993)报道了以 甲氧基萘_1_乙酸为原料，经过醜氯化、氨化、脱水消除制得（7 -甲氧基萘基）乙臆。 总收率为79%。但本路线中原料较难获得。

EP0447285报道了将7-甲氧基四氢萘-1-酮与溴乙酸乙酯发生Reformatsky反 应，进而通过硫脱氢芳构化制得（7-甲氧基-1-萘基）乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、 脱水消除制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。反应路线长达6步，总收率较低，只有30%。

W02009053545报道了以7-甲氧基萘-1-甲酸为原料，首先经BH3还原成7-甲氧 基萘-1-甲醇，进一步与氯化亚砜发生氯代反应，最后与KCN发生取代反应生成（7-甲氧 基-1-萘基）乙腈。反应原料较为活泼、危险，不利于工业化。反应总收率为76%。

EP1564202报道了以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，首先与氰乙酸反应制得 (7-甲氧基-3, 4-二氢-1-萘基）乙腈，继而以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催 化剂，在甲苯中回流制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。反应总收率为82%。该路线中甲基 丙烯酸烯丙酯和Pd/C成本昂贵，收率中等，不利于工业化。

唐家邓等人（中国医药工业杂志，2008,39(3) :161-162)报道了以7-甲氧基四氢 萘-1-酮为原料，首先与氰乙酸在甲苯中回流脱水反应制得（7-甲氧基-3, 4-二氢-1-萘 基）乙腈，回流分水24h,冷却至室温，反应液依次用2mol/L氢氧化钠溶液、水和饱和盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液然后蒸除甲苯后得油状中间产物。再将2, 3-二 氯-5, 6-二氰对苯醌（DDQ)溶于二氯甲烷中，20°C下滴加上述油状中间产物的二氯甲烷溶 液，滴毕保温搅拌lh,反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水洗涤，用无 水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂二氯甲烷，剩余物用乙醇：水（5 :3)重结晶，烘干，得灰 白色粉末（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。反应总收率为91%。该路线中操作较为繁琐，且两 步反应中采用了不同的反应溶剂，中间产物需要分离、脱溶，所得油状中间产物杂质多，颜 色深，使得最终产物颜色和质量偏差。所用溶剂二氯甲烷毒性大、沸点低，环境友好性差并 难于回收。

发明专利CN101723855B :-种（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的合成方法。该专利采 用了以7-甲氧基四氢萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水乙腈化、脱氢芳构化反应制 成（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。该专利中脱水乙腈化反应中和唐家邓等人（中国医药工业 杂志，2008,39(3) :161-162)的脱水乙腈化反应中均采用了庚酸和苄胺共同作用，以盐的 形式作为催化剂，促进氰乙酸和7-甲氧基四氢萘-1-酮进行脱水反应。由于催化剂是以盐 的形式作为催化剂，反应中通过回流脱水进行反应时，存在催化剂被不断带出反应体系，需 要不断补加催化剂，并导致产品的转化率下降，反应时间延长，收率降低。

综上，现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或者收率较低，或者是原料不 易获取，或者是所用原料过于危险不利于工业生产，或者是原料成本较为昂贵，或者是操作 工艺繁琐，所用溶剂毒性大、沸点低，产品质量较差等缺陷。现有的技术路线在环境友好性 和成本方面都需要改进。

发明内容

本发明正是针对现有技术中存在的各种不足之处，提供了一种操作简单、成本低 的（7_甲氧基-1-萘基）乙臆的制备方法。

本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：

本发明公开了一种（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的合成方法，以7-甲氧基四氢 萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水乙腈化、脱氢芳构化反应制成，化学反应式如下：

脱水乙腈化中采用单一的胺类催化剂；脱水乙腈化和脱氢芳构化的反应中采用同 一种反应溶剂，采用一锅法反应工艺直接制备，无需对脱水乙腈化反应的中间产物进行分 离纯化处理，直接将脱水乙腈化反应产物溶液用于脱氢芳构化反应。

作为进一步地改进，本发明所述合成方法的具体制备步骤如下：

(1)脱水乙腈化：7_甲氧基四氢萘-1-酮在单一的胺类催化剂催化下与氰乙 酸进行脱水乙腈化反应，反应温度为回流温度，反应时间3〜20h，冷却后得到（7-甲氧 基-3, 4-二氢-1-萘基）乙腈溶液；

 (2)脱氢芳构化：将步骤⑴中所得的产物（7-甲氧基-3, 4-二氢-1-萘基）乙 腈溶液与2, 3-二氯-5, 6-二氰对苯醌进行反应脱氢，采用和反应步骤（1)中同一种反应溶 齐[J，反应温度为30-80°C,反应时间为0. 5〜2h ;反应液过滤，滤液依次进行碱洗、饱和食盐 水洗涤，减压蒸除溶剂后，剩余物用乙醇：水重结晶，得到（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。

作为进一步地改进，本发明所述的乙醇：水的体积比为V/V = 3:7〜7:3。

作为进一步地改进，本发明所述的胺类催化剂为苄胺、邻苯二胺、间苯二胺或对苯 二胺的一种或者多种混合物。

作为进一步地改进，本发明所述同一种反应溶剂为苯或者甲苯。

作为进一步地改进，本发明所述脱水乙腈化反应中，7-甲氧基四氢萘-1-酮：氰乙 酸：胺类催化剂：反应溶剂的重量比为：1:0. 58〜1. 21:0. 05〜0. 30:5. 23〜10. 45。

本发明的合成方法，是以7-甲氧基四氢萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水 乙腈化、脱氢芳构化反应制成，采用同一反应溶剂，两步反应步骤采用一锅法工艺直接制 备。反应步骤（1)中采用的催化剂为单一的胺类催化剂，催化效果和反应选择性好，不易蒸 馏带出反应体系，无需补加，从而大幅降低了催化剂的使用量和使用种类，不仅降低了生产 成本，而且简化了工艺操作步骤。反应步骤（1)中采用的催化剂为单一的胺类催化剂，由于 催化效果和反应选择性好，使得反应时间大幅缩短，从原先的40h缩短为3-20h，大幅降低 了能耗。同时由于反应时间缩短，减少了副反应，提高了产品收率，降低了成本。该催化剂的 使用大大提高了本工艺的时空广率，提高了生广效率，降低了生广成本，提高了广品质量。

反应步骤（1)采用苯或者甲苯作为反应溶剂，回流分水反应完成后，降温得到 (7-甲氧基-3, 4-二氢-1-萘基）乙腈溶液，直接进行第二步反应，无需分离纯化中间产物。 相比唐家邓报道的文献方法减少了操作步骤，提高了生产效率，且由于减少了高温蒸除溶 剂的过程，减少了杂质的引入，提高了产品质量。在反应步骤（2)中，仍然采用上一步的溶 剂作为反应溶剂，避免了文献报道中使用的高毒低沸点的溶剂（如二氯甲烷、氯仿类）的使 用。且减压蒸馏回收得到的反应溶剂仍可用于步反应中。反应步骤（2)中，通过提高 反应温度，优化工艺条件，提高了最终产品收率，提高了产品质量。用本发明的合成方法，反 应条件温和，工艺操作简单方便，总收率可达到97%。

具体实施方式

本发明下面结合实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施 例。

⑴脱水乙腈化：将7-甲氧基四氢萘-1-酮100kg、氰乙酸100kg、苄胺10kg、甲苯 600kg投入到1000L反应釜中。升温到116°C回流，回流反应分水8h。冷却后得到（7-甲氧 基-3, 4-二氢-1-萘基）乙腈溶液。 

(2)脱氢芳构化：150kg的DDQ溶于200kg甲苯溶液中，将该溶液滴加到步骤（1) 中得到的反应液中，反应温度50°C,搅拌反应0. 5h。反应液过滤，滤液再经碱洗、饱和食盐 水洗。减压蒸馏蒸除溶剂后，剩余物经乙醇：水（V/V = 7:3)重结晶得到108. 5kg白色到淡 黄色结晶固体（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，收率97%。测定熔点81. 8-83°C。