7-羟基异黄酮的晶型、其制法和其药物组合物与用途

背景技术

7-羟基异黄酮,系统化学命名为7-hydroxy-3-phenyl-4H-4_chromenone ;一篇发表在化工中间体2007年第6期第10页关于“抗骨质疏松新药中间体7-羟基异黄酮的合成”文章[1]，记载了运用正交实验法优化了合成7-羟基异黄酮的反应条件，在的反应条件下7-羟基异黄酮的粗品平均收率达95%以上，并对成品的精制工艺进行了改进，用异丙醇重结晶，使之更适合于工业化生产，在优化的条件下精品的总收率达85%，纯度大于99 %。

发明内容

本发明发现了 7-羟基异黄酮的五种晶型固体物质存在状态，其制备方法，含有7-羟基异黄酮晶型固体物质的药物组合物，以及7-羟基异黄酮的五种晶型固体物质在制药中的应用。

本发明从7-羟基异黄酮化合物的固体存在状态研究入手，通过晶型筛选技术，在药物有效成分的原料层面上寻找、发现固体物质存在种类与状态特征，将晶型研究与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有临床疗效的7-羟基异黄酮晶型固体药物提供基础科学研究数据。

本发明涉及发现了 7-羟基异黄酮化合物在固体状态下具有晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型五种存在形式，其中晶A型、晶B型、晶C型为二种稳态型，晶D型与晶E型为亚稳态型(即在一定时间和环境条件下向着晶A型转变)；发明了五种晶型样品的制备方法；发现了利用7-羟基异黄酮的不同晶型物质作为活性成分制备开发出的各种制剂及药物组合物，在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用；发现晶型会影响该固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的治疗作用。

本发明目的之一:提供不含结晶水或其它有机结晶溶剂的7-羟基异黄酮晶A型、晶B型、晶C型的三种固体物质稳态型存在状态和描述方式。

本发明目的之二:提供含有结晶水或其它有机结晶溶剂的7-羟基异黄酮的晶D型、晶E型的两种固体物质亚稳态型存在状态和描述方式。

本发明目的之三:提供7-羟基异黄酮的晶A型、晶B型、晶C型、晶D型、晶E型等五种固体物质样品的制备方法。

本发明目的之四:提供利用7-羟基异黄酮单一晶型固体物质作为药物活性成分原料开发制备出的药物组合物在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用。

本发明目的之五:提供利用7-羟基异黄酮的晶A型、晶B型、晶C型成分中的任意两种或三种成分按任意比例进行组合制成的7-羟基异黄酮混合晶型固体物质作为药物活性成分原料开发制备出的药物组合物在防治心脑血管疾病、骨质疏松症、炎症、代谢性疾病及其他疾病中发挥的优势临床治疗作用。

本发明目的之六:提供利用7-羟基异黄酮不同晶型固体物质作为药物活性成分原料的每日人体用药剂量范围。

本发明目的之七:提供利用7-羟基异黄酮不同晶型固体物质作为药物活性成分原料制备开发出供临床使用的各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释各种药物制剂及药物组合物。

本发明目的之八:提供了 7-羟基异黄酮三种不同晶型固体物质在生物体内存在有吸收和血药浓度差异数据，其中晶A型的吸收率是晶B型的6倍以上，表明7-羟基异黄酮的晶A型更易于通过胃肠道吸收而发挥较好的临床治疗作用。

本发明目的之九:提供利用7-羟基异黄酮晶型固体物质作为药物活性成分的口服给药途径，生物学实验证明7-羟基异黄酮不同晶型物质均可以通过胃肠道吸收、但吸收率间存在的差异表明7-羟基异黄酮不同晶型物质作为药物活性成分时可以通过改变口服用药剂量而发挥更好的临床治疗作用。

技术特征

1.7-羟基异黄酮的晶A型固体样品形态特征:

1.1本发明涉及的如权利要求1中所述7-羟基异黄酮的晶A型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)Ji射峰相对强度峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下表示。表I给出7_羟基异黄酮的晶A型固体样品的粉末X射线衍射峰值表，附图1给出7-羟基异黄酮的晶A型固体样品粉末X射线衍射图谱。

表17-羟基异黄酮晶A型 固体样品粉末X射线衍射特征峰值表

1.2本发明涉及的如权利要求1中所述7-羟基异黄酮的晶A型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在在3198.3,3061.8,2843.9,2699.9,2588.3、2433.4,1816.1,1779.1,1691.9,1625.6,1579.4,1493.8,1470.7,1456.2,1446.7,1384.5、1345.2,1312.3,1267.1,1235.9,1199.9,1143.6,1100.0,1074.1,1051.7,999.4,977.3，955.7,912.4,900.5,887.5,859.8,842.9,804.6,789.1,758.3,740.1,722.2,701.1、669.2,640.5,620.6,610.0,553.4,527.8,502.9,477.9,433.4,408.Tcm1 处有吸收峰存在，其中 3198.3,2843.9,2699.9,2433.4,1816.1,1779.1,1691.9,1579.4,1345.2,1312.3、1267.1,1235.9,1143.6,999.4,977.3,859.8,758.3,740.1,722.2,701.1,640.5,620.6、477.9,433.4,408.7cm-1峰为呈现7-羟基异黄酮的晶A型固体样品的特征吸收峰位置。附图2给出7-羟基异黄酮的晶A型固体样品红外吸收光谱。

1.3本发明涉及的如权利要求1中所述7-羟基异黄酮的晶A型固体样品，其形态特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在215〜216° C。

2.7-羟基异黄酮的晶B型固体样品形态特征:

2.1本发明涉及的如权利要求4中所述7-羟基异黄酮的晶B型固体样品，其形态特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Pbca，晶胞参数值为a=19.997 A,b=10.875 A, c=21.135 A，α =90.00°，β=90.00°，γ=90.00°。附图 3 给出7-羟基异黄酮的晶B型固体样品的分子相对构型图，附图4给出7-羟基异黄酮的晶B型分子立体结构投影图，附图5给出7-羟基异黄酮的晶B型分子沿b轴方向晶胞堆积图。表2给出7-羟基异黄酮的晶B型分子非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表3给出7-羟基异黄酮的晶B型分子成键原子间键长值，表4给出7-羟基异黄酮的晶B型分子成键原子的键角值。

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法1:

7-羟基异黄 酮的晶A型样品制备方法，其特征是先使用正丁醇或乙醇溶剂在15^25° C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于45° C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶A型固体样品。

7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法2:

7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法，其特征是先使用甲醇加水比例为2:1配置成混合溶液后在15〜25° C常温状态下将7-羟基异黄酮样品完全溶解、控制温度于45° C利用真空抽滤或旋蒸方法将样品中的溶剂快速抽滤或蒸干、样品再经干燥工艺最终制备获得7-羟基异黄酮的晶A型固体样品。

7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法3:

7-羟基异黄酮的晶A型样品制备方法，其特征是使用7-羟基异黄酮的晶D型或晶E型样品为制备原料，经过48小时光照后转晶获得7-羟基异黄酮的晶A型固体样品。

需要说明的问题:由于用于制备7-羟基异黄酮晶A型样品的单一有机溶剂共有14种、而用于制备7-羟基异黄酮晶A型样品使用两种或以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对7-羟基异黄酮样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备7-羟基异黄酮晶A型样品时其实验的环境温度、湿度、时间、压力等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。