磺胺间甲氧嘧啶的制备及药理毒理

背景及概述^[1][2]

磺胺间甲氧嘧啶即磺胺-6-甲氧嘧啶，抗菌作用强，对球虫和弓形虫也有显著作用。内服易吸收，乙酰化率低，不易产生晶尿和血尿，用于治疗各种敏感菌感染及禽球虫病、猪弓形虫病等。其对链球菌、肺炎球菌、沙门杆菌、巴氏杆菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌作用最强，对葡萄球菌、变形杆菌、炭疽杆菌等亦有抗菌作用，因此广泛用于畜禽呼吸道、胃肠道、泌尿道感染。但是，更常用于家禽住白细胞原虫病与球虫病爆发时的紧急治疗用药。对猪弓形体病亦有很高疗效。本品为较新的长效磺胺药，抗菌谱与磺胺嘧啶近似，但抗菌作用和对动物感染的保护效能均较其他磺胺药为强。

制备^[3]

临床常用磺胺间甲氧嘧啶钠，磺胺间甲氧嘧啶钠的制备方法包括以下步骤：

（1）将磺胺间甲氧嘧啶、氢氧化钠加入有机溶剂中，在54~98℃温度条件下，搅拌反应0.5-2小时，得溶液A；

（2）向溶液A加入活性炭，搅拌脱色0.3-0.8小时，趁热过滤，得滤液；

（3）滤液先自然冷却到20~30℃，再在0~5℃下，保温1-3小时，过滤，得滤渣；

（4）用少量无水乙醇洗涤滤渣，在55~60℃真空干燥2-4小时，得到磺胺间甲氧嘧啶钠。

药理毒理^[2]

本品为长效磺胺类药物，对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌具有抗菌作用。磺胺类药物为广谱抑菌剂．其作用机制为在结构上类似对氨基苯甲酸(PABA)，可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA作为原料合成细菌所需的叶酸，减少具有代谢活性的四氢叶酸的量，而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷酸和脱氧核糖核酸(DNA)的必需物质，因此抑制了细菌的生长繁殖。

药代动力学^[2]

本品口服后经胃肠道吸收良好，4小时后达血药峰浓度，持续时间长，血消除半衰期(t_1/2)为30小时左右。血浆蛋白结合率为85～90%，本品口服后可广泛分布自组织体液中，也可透过血-脑脊液屏障。在血（8.7%～16.34%）和尿中（37.8%～48.4%）的乙酰化率均较低，且在尿中的溶解度较大，因而不易引起结晶尿和血尿。

药物相互作用^[2]

1.合用尿碱化药可增强本品在碱性尿中的溶解度，使排泄增多。

2.不能与PABA合用，因PABA可代替本品被细菌摄取，两者相互拮抗。

3.下列药物与本品同用时，本品可取代这些药物的蛋白结合部位，或抑制其代谢，以致药物作用时间延长或毒性发生，因此当这些药物与本品同时应用，或在应用本品之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。

4.与骨髓抑制药合用时可能增强此类药物对造血系统的不良反应。如有指征需两类药物同用时，应严密观察可能发生的毒性反应。

5.与避孕药(雌激素类)长时间合用可导致避孕的可靠性减小，并增加经期外出血的机会。

6.与溶栓药物合用时，可能增大其潜在的毒性作用。

7.与肝毒性药物合用，可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。

8.与光敏感药物合用可能发生光敏感的相加作用。

9.接受本品治疗者对维生素K的需要量增加。

10.不宜与乌洛托品合用，因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛，后者可与本品形成不溶性沉淀物，使发生结晶尿的危险性增加。

11.本品可取代保泰松的血浆蛋白结合部位，当两者同用时可增强保泰松的作用。

12.磺吡酮(sulfinpyrazone)与本品合用时可减少后者自肾小管的分泌，导致血药浓度升高且持久，从而产生毒性，因此在应用磺吡酮期间或应用后可能需要调整本品的剂量。当磺吡酮疗程较长时，对磺胺药的血药浓度宜进行监测，有助于剂量的调整，保证安全用药。

主要参考资料

[1] 新全实用兽药手册

[2] 磺胺间甲氧嘧啶片说明书

[3] CN201710464902.4 一种磺胺间甲氧嘧啶钠的制备方法和由此方法制备的磺胺间甲氧嘧啶钠