N-BOC-3-羟基哌啶的理化性质，制备及其用途

基本描述

N-BOC-3-羟基哌啶的CAS号是85275-45-2，分子式C10H19NO3，闪光点130.6°C [1]，熔点65-67°C，沸点：292.3±33.0°C(Predicted)，密度：1.107±0.06g/cm3(Predicte)，以及酸度系数(pKa)是14.74±0.20(Predicted)。

图1 N-BOC-3-羟基哌啶的结构

制备方法

（1）传统合成

图2 N-BOC-3-羟基哌啶的合成路线[2]

反应培养基为:KR-110粉末250 mg, n- boc -哌啶-3-one 5 g, NAD 25 mg, IPA 3 mL, PBS缓冲液50 mL (0.1 M, pH 7.0)。反应温度为25°C。4 h后分两批等量加入底物，24 h后用Celite过滤培养基。滤液用等量的乙酸乙酯萃取三次。滤饼用10 mL乙酸乙酯洗涤3次。有机层合并，蒸发和干燥，得到液体：N-BOC-3-羟基哌啶。产量:4.25 g, 85%，黄色液体。

图3 N-BOC-3-羟基哌啶的合成路线[3]

将3-羟基哌啶(10.0 g, 98.9 mmol)、二叔丁基碳酸二酯(22.7 g, 103.8 mmol)和碳酸钾(68.3 g, 495 mmol)混合在乙酸乙酯-水(200 mL-300 mL)中，在室温下搅拌16小时。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液在减压下浓缩。所得残渣经硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯80:20-50:50)纯化。得到了18.9 g的无色油。

（2）高效绿色合成

图4 N-BOC-3-羟基哌啶的合成路线[4, 5]

在哌啶C3位置添加羟基会引入手性碳原子，并可能显著影响分子的生物活性[8]。因此，手性羟基哌啶及其衍生物是制药工业中重要的合成物，它们大多是通过化学方法从手性起始材料经过多步转化制备的。Reddy等人报告了一种不对称合成（S）-N-Boc-3-羟基哌啶[（S）-NBHP]的方法，通过非手性4-甲基苯甲酰溴的13步转化，产率为35%。然而，这种方法的收率低，合成时间长。最近，酮还原酶（KRED）介导的生物转化在手性哌啶合成中表现出良好的性能。生物催化生产（S）-NBHP的个实际过程是通过市售KRED实现的，该KRED分两个50 g/L批次分批进料，并显示总共转化100 g底物/L，底物/催化剂（酶粉）比为20（w/w），高对映体过量（>99%ee），24小时后的转化率为97.7%。最近，据报道，来自Chryseobacterium sp.CA49的另一种健壮的KRED在10小时内催化200 g/L NBPO转化为（S）-NBHP，底物/催化剂（粗酶提取物）比为66.7（w/w）和99%[6]。在另一个实验中，研究人员使用了来自克鲁维酵母ATCC 748的NADPH依赖性羰基还原酶（YGL039W），以探索生物催化还原从NBPO合成（R）-NBHP（>99%ee）的潜力。利用葡萄糖作为辅助因子再生的共基质，通过优化方法实现了（R）-NBHP（400 g/L）的高效合成，显示出巨大的工业应用潜力[7]。

应用

N-Boc-3-羟基哌啶是合成非天然药物抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林（Bio. Med.Chem. 2003, 11,581 - 590)、布鲁顿酪氨酸激酶（BKT)抑制剂依鲁替尼、天然物质异白刺啉淋胺（isonitramine)和小果白刺喊（sibirine)等药物的重要中间体，具有广泛的应用前景。此外N-Boc-3-羟基哌啶（（S）-NBHP）是合成伊布替尼的重要手性中间体，伊布替尼是一种靶向B细胞恶性肿瘤的抗癌药物[8]。从酿酒酵母中分离出一种依赖NADPH的还原酶（YDR541C），发现其在生产（S）-NBHP中表现出优异的催化活性。

哌啶衍生物具有许多药理活性，是许多生物活性天然产物、药物或候选药物的特征亚结构。1,2 (S)- n - boc -3-羟基哌啶((S)-NBHP)是抗癌药物ibrutinib的重要中间体，用于治疗b细胞恶性肿瘤。随着其适应症的扩大，如慢性淋巴细胞白血病和淋巴浆细胞淋巴瘤，3,4,5其关键中间体(S)-NBHP被认为是制药工业中非常有用的合成子[9]。

哌啶类衍生物是重要的新型杂环类有机中间体，目前国 内尚没有真正意义上的工业化装置,主要合成路线是以哌啶为原料在氧化铂或Raney Ni催化剂存在下进行氢化而得[10]。国外也有报道将毗陡进行电解还原制备的。哌啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，在农药行业主要用于合成稻田除草剂呱草丹,是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸醋类除草剂，非常具有发展前景[11]。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酞罗沙替丁。心血管疾病用药双嚓达莫，神经用药乙酞胺基苯甲酸乙醋和组胺陇受体阻滞药物缓释制剂盐酸乙酞罗沙替丁等[12]。

参考文献

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