3-溴-5-羟基吡啶的性质，合成及其应用

基本信息

3-溴-5-羟基吡啶呈白色粉末，CAS是74115-13-2，分子式是C5H4BrNO，分子量为173.9954，熔点（ºC）在163-166之间，摩尔折射率是33.91，摩尔体积（m3/mol）是97.2，等张比容（90.2K）为266.9[1]，表面张力（dyne/cm）为56.7，以及极化率（10-24cm³）是13.44。

图1 3-溴-5-羟基吡啶的结构

制备

图2 3-溴-5-羟基吡啶的合成路线[2]

向3-溴-5-甲氧基吡啶(5.0 g, 27 mmol)乙酸(15 mL)溶液中加入48%氢溴酸(23 mL)，反应混合物加热回流16小时。混合物。冷却至室温，减压蒸发溶剂。通过加入8N氢氧化钠溶液将残渣调整到pH 9-10。所得溶液用乙醚洗涤，加入6 N盐酸调节pH至5-6。所得沉淀经过滤收集，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(2.8 g, 61%)为白色粉末。3-溴-5-羟基吡啶，产率(2.8 g, 61%) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.40 (1H, t, J= 2.1 Hz), 8.12 - 8.15 (2H, m), 10.47 (1H, br. s).

图3 3-溴-5-羟基吡啶的合成路线[3]

3-(苄氧基)-5-溴吡啶66 (15.0 g, 56.8 mmol)和30% HBr/HOAc (200 mL)在室温下搅拌16 h。用乙醚(500 mL)稀释反应混合物，过滤分离得到的白色固体(12.9 g)。固体在甲醇(300 mL)中吸附，加入浓NH4OH (50 mL)。得到的溶液在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩，得到白色固体 (9.8 g, 89%)。3-溴-5-羟基吡啶，1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 7.42 (dd, J=3, 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3 Hz, 1H), 8.10 ppm (d, J=2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 174, 176 (M+H)+.

图4 3-溴-5-羟基吡啶的合成路线[4]

5-溴-3-羟基吡啶的合成:3,5-二溴吡啶1 (5 g, 21 mmol)溶解于100 mL无水甲醇中(图2)。溶液冷却至0℃，分次加入16 g氢化钠(60% [w/w])矿物油悬浮液。该混合物在室温下搅拌1小时，在80°C下回流4小时。通过旋转蒸发除去溶剂。残渣取于100毫升水中。混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。将有机部分结合，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到白色固体3.5 g，表征为5-溴-3-甲氧基吡啶。

5-溴-3-甲氧基吡啶用浓度为20 mL(57%)的溴化氢回流24小时。用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，用3 × 50 mL的二氯甲烷萃取基础混合物。有机部分聚集在一起，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发，得到白色固体（3 g，纯度>95%），通过薄层色谱鉴定为3-溴-5-羟基吡啶，收率为82%)。薄层色谱：（Rf = 0.5，乙酸乙酯/正己烷，1:1)。NMR (CDCl3, 500 MHz)-ppm: 8.28 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J - 2.7 Hz), 7.38 (dd, 1H, J= 1.8, 2.7 Hz). MS, m/z, 173, 175 (25%, [M+H]+).

图5 3-溴-5-羟基吡啶的合成路线[5]

在-20℃条件下，将糠胺(180 g, 1.85 mol)溶于水(500 mL)和氢溴酸(48%，143 mL)的溶液中，滴加溴6小时。加入后，在-20 ~ -10℃下搅拌12小时。氮气吹过反应混合物1小时，然后加入pH=1的饱和氢氧化钾溶液。加热回流15分钟，冷却至80°C。另外加饱和氢氧化钾溶液使pH值约为5.5，然后过滤。收集的黑色固体在高真空下干燥，用沸腾的甲醇洗涤。甲醇洗液经浓缩得到目标化合物白色固体3-溴-5-羟基吡啶。1H NMR (CD3OD, 500 Hz): δ 8.10 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.42-7.43 (m, 1 H). LC-MS (M++1) (EI) 173.0, 175.0.

图6 3-溴-5-羟基吡啶的合成路线[6]

5-溴-3-吡啶醇3-(苄氧基)-5-溴吡啶(15.0g, 56.8 mmol)和30% HBr/HOAc (200 mL)在室温下搅拌16小时。用500 mL乙醚稀释反应混合物，过滤分离得到的白色固体(12.9 g)。固体，在甲醇(300 ml)中，用浓缩NH4OH (50 ml)处理。在室温下搅拌12小时后，反应混合物在减压下浓缩，标题化合物(9.8 g, 89%)为白色固体。MS (DCI/NH3) m/z 174, 176 (M+H)+.

应用

3-溴-5-羟基吡啶是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业[7]。由于吡啶环具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域。在医药领域，3-溴-5-羟基吡啶的衍生物是合成治疗十二指肠溃疡药泮托拉唑钠、抗抑郁药SB-243213、治疗妊娠呕吐药维生素B6、支气管扩张药溴地斯的明、治疗慢性阻塞性肺病药吡布特罗、治疗关节炎药吡罗昔康、精神类药帕潘利酮等药物的重要中间体[8]。例如：3羟基吡啶-2-酰胺酯可以抑制胶原蛋白的合成，可以治疗纤维化疾病。2-硝基-3-羟基吡啶可以合成治疗细菌性感染的杀菌剂。以2-氨基-3-羟基吡啶为原料合成吡啶并［3，2-b］恶嗪-3(4H)-酮，其有良好的镇痛效果。以2-硝基-6-甲基-3-羟基吡啶为原料合成治疗胃肠功能紊乱、抑制胃酸分泌的药物。5-氯-2，3- 二羟基吡啶具有显著的抗肿瘤效果。2，3-二羟基吡啶具有很好的治疗甲亢的效果。1-羟乙基-2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮是一种铁螯合剂-，可以作为抗疟疾类药物[9]。

在农药领域，以3-溴-5-羟基吡啶为母体原料合成常山酮，用于治疗动物球虫病、疟疾。在染料领域，3-羟基吡啶主要是作为合成偶氮化合物的偶合剂，4-硝基-2-氨基-1-羟基苯与2-氨基-3-羟基吡啶反应生成吡啶酮类染料[10]。此外，3-溴-5-羟基吡啶作为配体的应用。3-溴-5-羟基吡啶的吡啶环上的氮原子和羟基上的氧原子都有孤对电子，因此具有良好的配位性。氯化镍和3-溴-5-羟基吡啶衍生物在乙醇溶液中反应得到配合物Ni(3-羟基吡啶)4Cl，这对于研究羟基吡啶金属配合物的结构信息有重要意义。

生态学数据

对水稍微有危害的，不要让未稀释或者大量产品接触地下水，水道或者污水系统。若无政府许可，勿将材料排入周围环境。

性质与稳定性

远离氧化物。

存储方法

存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。储存的地方必须远离氧化剂。

参考文献

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[3] R. Morgentin, F. Jung, M. Lamorlette, M. Maudet, M. Menard, P. Ple, G. Pasquet, F. Renaud, An efficient large-scale synthesis of alkyl 5-hydroxy-pyridin- and pyrimidin-2-yl acetate, Tetrahedron 65(4) (2009) 757-764.

[4] A. Breteche, P. Marchand, M.-R. Nourrisson, G. De Nanteuil, M. Duflos, A convenient route to functionalized 3-amino-6-bromofuro[3,2-b]pyridine-2-carboxamides, Tetrahedron 66(25) (2010) 4490-4494.

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[6] Y. Liu, H. Yu, L. Zhao, H. Zhang, Design and synthesis of new agents for neuronal nicotinic acetylcholine receptor (nAChRs) imaging, Nucl. Med. Biol. 40(1) (2013) 126-134.

[7] E. Deau, Y. Loidreau, P. Marchand, M.-R. Nourrisson, N. Loaec, L. Meijer, V. Levacher, T. Besson, Synthesis of novel 7-substituted pyrido[2',3':4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-4-amines and their N-aryl analogues and evaluation of their inhibitory activity against Ser/Thr kinases, Bioorg. Med. Chem. Lett. 23(24) (2013) 6784-6788.

[8] J. Mukherjee, S.A. Kuruvilla, Preparation of labeled nifrolidine analogs as α4β2 nicotinic acetylcholine receptor ligands for imaging and treatment, University of California, USA . 2014, pp. 29pp., Cont.-in-part of U.S. Ser. No. 721,145.

[9] M. Erra Sola, M. Carrascal Riera, J. Taltavull Moll, J.F. Caturla Javaloyes, F.J. Bernal Anchuela, L.M. Pages Santacana, M. Mir Cepeda, G. Casals Coll, M.B. Hernandez Olasagarre, Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors and their preparation, Almirall, S.A., Spain . 2014, p. 467pp.

[10] M. Erra Sola, J. Taltavull Moll, Pyrrolotriazine derivatives as PI3K inhibitors and their preparation, Almirall, S.A., Spain . 2014, p. 351pp.