2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩的制备

背景及概述

JQ1 的化学名为( ±) －2 －［4 － (4 － 氯苯基) －2，3，9 － 三甲基 － 6H － 噻吩并［3，2 － f］［1，2，4］三唑并［4，3 － a］［1，4］二氮杂环庚 －6 － 基］乙酸叔丁酯，其中，( + ) － JQ1 是由美国冷泉港实验室研制的新型溴结构域抑制剂，具有较好的抗肿瘤作用。JQ1 属于三唑并二氮类化合物，已作为应用最广泛的工具药，在溴结构域靶点识别和功能研究及 BET 抑制剂的研究中具有重要意义。本文目标化合物2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩为其制备关键中间体，制得深入研究。2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩中文别名：(2-氨基-4,5-二甲基-3-噻吩)(4-氯苯基)甲酮，英文名称：(2-amino-4,5-dimethylthiophen-3-yl)-(4-chlorophenyl)methanone，CAS号：50508-66-2，分子式：C13H12ClNOS，分子量：265.758。

制备

以 4－氯苯甲酰基乙腈及丁酮为原料，经构建噻吩环，制备目标化合物2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩[1]。该合成方法的路线较短，原料简单易得，操作简便，避免了高浓度水合肼的使用，构建噻吩环反应的单步收率可达 70%，适合工业化生产。文中试验以4 －氯苯甲酰基乙腈将等量的丁酮替换为 2 倍量，将等量的吗啉替换为 4 倍量，可缩短反应时间至3. 5 h 后，获得2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩，收率由 70% 提高至92. 2%。其合成反应式如下图：

图1 2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩的合成反应式

实验操作：

在 25 ℃ 下将0． 56 g(17mmol)硫加入到含有 3 g(17 mmol)4 － 氯苯甲酰基乙腈、3． 7 mL(34 mmol)2 － 丁酮、5． 9 mL(68 mmol)吗啉的 30 mL 乙醇溶液中。将该混合物加热至 70℃，反应3． 5 h，冷却至室温后，倒入100 mL 盐水中，混匀后，用乙酸乙酯萃取(50 mL ×3)，合并有机层，并用50 mL 饱和食盐水洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后在减压下蒸除溶剂。将残余物进行柱层析，用石油醚 － 乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到4． 3 g 黄色固体，收率 92． 2%，用 HPLC 检测纯度为 99． 5%。mp434 ～ 436 ℃;MS (m/z):266． 2［M + H］ + ，288． 2［M + Na］ + 。

参考文献

[1] Syeda SS，Jakkaraj S，Georg GI． Scalable syntheses of the BET bromodomain inhibitor JQ1［J］． Tetrahedron Lett，2015，56(23): 3354 －3457．