5-溴-1-甲基苯并咪唑的制备

背景及概述

苯并咪唑衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物，在医药领域具有抗病毒、抗癌、抗寄生虫、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗组胺、治疗白血病、治疗消化性溃疡、治疗低血糖和生理紊乱，降血压等功效，在药物化学中具有非常重要的意义。苯并咪唑衍生物可用于模拟天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究生物活性，以及环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂，还可作为有机合成反应的中间体等。5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑   英文名称5-bromo-1-methylbenzimidazole，CAS号：53484-15-4，分子式：C8H7BrN2，分子量：211.059。

制备

苯并咪唑类化合物的合成方法常见的有：以邻苯二胺及其衍生物和羧酸及其衍生物为原料，在酸性条件下，首先羧基和一个氨基反应形成酰胺，另一个氨基再和酰胺分子内脱水，经过关环反应，也可以用原酸酯代替羧酸来合成。本文以原甲酸三乙酯及5-溴-2-(甲基氨基)苯胺为起始物料，经关环反应制备目标化合物5-溴-1-甲基苯并咪唑。其合成反应式如下图：

图1 5-溴-1-甲基苯并咪唑的合成反应式

实验操作：

N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺的合成

250mL 三颈瓶加 18 g(118. 4 mmol)N-甲基-2-硝基苯胺，加 70mL 无水乙酸使其溶解，恒压漏斗加 10mL 无水乙酸，再加 20. 9 g(130. 8 mmol) 无水液溴，室温磁力搅拌下滴加液溴的乙酸溶液(反应放热)，反应后期出现大量橙色固体，室温(25℃)反应 4 h，薄层检测反应几乎完全(展开剂:二氯甲烷)，抽滤(滤液加适量水没有固体析出)，固体用80 mL5%碳酸钠水溶液洗涤一次，再每次用 100 mL水洗涤二次，直到水大约呈中性。固体真空干燥，得到 24. 1 g 橙黄色固体产物。

N-甲基-2-氨基-4-溴苯胺的合成

(28 mmol)化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺溶于 100mL THF 中，加入到 500 mL 三颈瓶中，在氩气保护下，室温磁力搅拌下加入连二亚硫酸钠25g ( 142mmol) /水 90 mL 溶液，再加甲醇 10 mL，室温搅拌反应 3 h。然后加入乙酸乙酯 100 mL，再加入碳酸氢钠12 g/水 125mL 溶液，室温下搅拌 1 h。用乙酸乙酯萃取，除去水层，有机层用 70 mL 10%碳酸钠水溶液和 70 mL 饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸出溶剂，得到白色固体 7. 8 g，收率 91%。

5-溴-1-甲基苯并咪唑的合成

100 mL 三颈瓶加 (26 mmol)化合物5-溴-2-(甲基氨基)苯胺和50 mL 二甲苯，所得悬浊液再加原甲酸三乙酯(7. 7 mmol)，加热回流 7 h。冷却后抽滤，固体溶于 90 mL 二氯甲烷中，所得二氯甲烷溶液用 50 mL 10%碳酸钾和 50 mL 饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。滤液浓缩至干，所得固体也溶于二氯甲烷中，用同样的方法洗涤和干燥回收有机物。合并有机物，硅胶柱层析，洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯(3 ∶1)，得到5-溴-1-甲基苯并咪唑 6. 5g，收率 87%。

结果与讨论

化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺合成路线的探讨

据文献报道［1］，化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺的合成以 N-甲基-2-硝基苯胺和 NBS 为原料，无水乙酸为溶剂，加热回流 7 h，然后倒入水中析出固体。试验结果未得到产物，薄层检测没有反应(展开剂:二氯甲烷)。尝试用滴加液溴的办法直接溴代，室温就可以反应，反应后期出现大量橙色固体，薄层检测原料斑点消失。通过抽滤得到固体，用碳酸钠水溶液洗涤除去固体中存在的溴化氢和少量的溴，再用水洗涤到中性。抽滤得到的滤液再滴加 10mL 液溴的乙酸溶液，室温搅拌一段时间未出现沉淀，加热到 50℃搅拌一段时间也未现沉淀，说明滤液中原料已经反应完全。考虑到液溴有少量挥发，所以 N-甲基-2-硝基苯胺和无水液溴的摩尔比为 1. 0∶1. 1，反应温度在 25℃，这样既可以使得 N-甲基-2-硝基苯胺反应比较完全，又防止二溴代产物的生成。

还原剂的选择和化合物N-甲基-2-氨基-4-溴苯胺还原条件的探讨

硝基化合物还原成胺，常用的方法有:金属加酸还原法，催化氢化法，硫化物还原法。对于金属加酸还原法，当芳环上有吸电子基时，还原较易，还原温度较低;当芳环上有推电子基时，则反应温度要求较高。连二亚硫酸钠将硝基还原成氨基的同时，本身氧化成硫酸氢钠，为了能在较短的时问内获得较高的转化率，反应一段时间后加入碳酸氢钠水溶液，中和生成的硫酸氢钠，从而有利于还原反应的进行。连二亚硫酸钠一般高温易分解还原反应通常在室温条件下进行，为了防止连二亚硫酸钠被空气氧化，反应瓶采用氩气保护的办法。从还原反应机理考虑，连二亚硫酸钠是一种单电子供体，每分子连二亚硫酸钠提供 2 个电子，而 1 个硝基还原为氨基需接受 6 个电子，所以采用 3 倍摩尔比的连二亚硫酸钠正好满足 1 个硝基的还原，为了还原反应完全，实验中连二亚硫酸钠是过量的。连二亚硫酸钠在很多情况下能专一性还原硝基，不会影响其他不饱和基团硝基苯用连二亚硫酸钠还原，需钒催化剂存在时方能进行，可见氨邻位的硝基易受连二亚硫酸钠还原，是一种特殊性。由于连二亚硫酸钠价格特别便宜，对起始物的结构要求也相对简单，产物容易纯化，产率较高，所以采用连二亚硫酸钠作还原剂。

参考文献

[1] WO2003/99776 A1, ;