枸橼酸托烷司琼的制备

背景及概述

枸橼酸托烷司琼是继昂丹西酮和格拉司琼之后上市的第 2 代止吐新药，为吲哚甲酸衍生物，由诺华公司研制开发，其化学名为内-1H-3-吲哚-8-甲基-8-氮杂双环[3．2．1]辛-3-基酯枸橼酸盐，是高度选择性中枢神经系统 5-羟色胺 3 (5-HT 3 ) 受体拮抗药，临床适用于预防和治疗儿童及成人癌症化疗、放疗及手术后引发的恶心呕吐，于1992年以商品名Navoban（呕必停）在荷兰首次上市，与同类药物比较，本品具有疗效确切、耐受性好且使用方便等优点。

制备

文献[1]报道的枸橼酸托烷司琼主要是以吲哚-3-甲酸和托品醇为起始原料，将吲哚-3-甲酸酰化生成吲哚-3-甲酰氯，再与在正丁基锂活化下生成的托品醇锂反应生成托烷司琼，与枸橼酸成盐制得。用价廉易得的亚硫酰氯代替草酰氯，缩合一步去掉了易燃易爆的正丁基锂，为工业化安全生产创造了条件，酰化、缩合两步反应合并为一步，不分离中间体，简化了操 作条件，我们参考文献方法制备了枸橼酸托烷司琼，并对合成和产品的纯化工艺进行了改进，改进后的工艺操作简化，产品质量保证，适合工业化生产。合成路线见图1。

图1 枸橼酸托烷司琼的制备路线图

实验操作：

吲哚-3-甲酰氯的制备

在一个装有回流冷凝管、干燥管、气体连续吸收装置和搅拌器的反应瓶中，加入16．1 g（0.1mol）吲哚-3-甲酸，200 mL 1，2-二氯乙烷，冰水浴冷却下加入15 mL二氯亚砜，10～20℃下搅拌反应10 h后，减压蒸除1，2-二氯乙烷和多余的二氯亚砜，蒸干，放冷，加入100 mL THF溶解，备用。

α-托品醇钠的制备

于 500 mL 三口瓶内加入 19.0 g α-托品醇、 100 mL 乙醇钠溶液 ( 3.2 g 金属钠溶于 100 mL 无水乙醇)，室温下搅拌反应 2 h，减压蒸馏得灰白色固体，加入 100 mL THF,备用。

托烷司琼的制备

在装有干燥管、温度计和搅拌器的反应瓶中，加入14．1 g（0．1 mol）托品醇和80ml THF，20℃以内慢慢滴加65mL（1．6 mol/L）正丁基锂的环己烷溶液，滴毕，在10-20℃搅拌反应30 min，减压蒸除THF及环己烷至干，放冷，得到托品醇锂盐。加入50 mLTHF溶解托品醇锂，冰浴冷却，20℃以内缓慢滴加上步制备的吲哚-3-甲酰氯THF溶液，室温搅拌过夜，TCL跟踪反应，展开剂为为体积比为80：15的氯仿-甲醇。反应完毕，减压蒸除THF，得土黄色粘稠状固体，用200 mL氯仿溶解，0．5mol／L的碳酸钠溶液洗涤（100 mL×2），氯仿层再用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥。回收氯仿，得到的红色粘稠状固体加入50 mL乙酸乙酯，摇匀后放置析晶，得到淡黄色托烷司琼粗品17．4 g，收率61．3％，mp：189．193℃[文献值[1]：201～202℃]。

枸橼酸托烷司琼的制备

17．4 g托烷司琼粗品，溶于300ml无水乙醇，通入枸橼酸成盐，抽滤，干燥，固体用丙酮回流提纯（50 mL×2），得到类白色固体，用200ml 95％的乙醇重结晶，得白色结晶15．0g。收率86．2％。

结果与讨论

反应时间和温度对托烷司琼合成的影响

吲哚-3-甲酰氯和托品醇钠的反应时间和温度对托烷司琼收率有明显的影响 （ 吲哚-3-甲酰氯和托品醇钠的物质的量配比为 1∶1.1）。由 TLC 跟踪反应发现， 在 20 ℃和 30 ℃下反应 5 h 结束后， 仍有反应物吲哚-3-甲酰氯斑点存在， 说明反应进行较慢;在 40 ℃下反应 4 h 后已基本没有吲哚-3-甲酰氯斑点存在， 且杂质斑点较少;而 50 ℃时反应速率虽然有提高，但杂质斑点较多， 收率较低， 产物颜色较深。因此， 本文采取反应温度为 40 ℃， 反应时间 4 h。

托品醇与乙醇钠物料比对托烷司琼产率的影响

托品醇与乙醇钠 （以钠计） 的物质的量配比对托烷司琼收率有明显的影响， 当托品醇和乙醇钠的物质的量配比为 1∶0.8 时收率为 31%， 配比为 1∶1.3 时产率仅为 21%， 而当其配比为 1∶1 时收率可达 53%。 因为反应物浓度较低时产物收率降低， 而过量的乙醇钠与吲哚-3-甲酰氯反应， 从而影响托烷司琼的收率。 因此， 适宜的物料比为 n（ 托品醇） ∶n（ 乙醇钠） =1∶1。

结论

文献报道的合成方法中，酰氯化反应采用乙醚、二氯甲烷或甲苯等做溶剂，草酰氯或二氯亚砜做酰化剂，考虑到工业生产时的安全性和生产成本，本文采用安全性较好的1，2-二氯乙烷做溶剂，廉价易得的二氯亚砜做酰化剂；文献报道直接以a-托品醇与吲哚-3-甲酰氯反应生成托烷司琼，但我们经实验发现，反应时a-托品醇易发生异构化转化成β-异构体，并参与反应，引入到产品中，产生难以去除的β-异构体杂质，严重影响产品质量，而采用托品醇锂进行反应，基本不产生β-异构体杂质，有利于构型的保持和产品质量的控制；实验中发现以乙醇为溶剂制备托烷司琼枸橼酸盐时，上步反应中引入的杂质大部分可留在乙醇中，且用溶解度小的丙酮回流可提取出枸橼酸托烷司琼粗品中残留的少量杂质，产品质量符合要求，并省去了文献报道的用柱层析精制托烷司琼的过程，托烷司琼粗品经乙酸乙酯初步纯化后即进行成盐。改进后的工艺避免了β-异构体的产生，重结晶操作简化，产品质量保证，成本低，适合工业化生产。

参考文献

[1] 程青芳, 许兴友.盐酸托烷司琼的合成改进 [ J] .淮海工学院学报, 2003, 12 ( 4) :41-43