3‑甲氧基苯丙酮的合成方法

技术背景

盐酸他喷他多（tapentadol hydrochloride)，化学名为3- [ (1R, 2R) -3_ (二甲胺 基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐，用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛， 临床疗效良好。3-甲氧基苯丙酮是合成盐酸他喷他多的关键中间体，目前，国内外3-甲氧基 苯丙酮工业化生产的传统工艺，采用3-羟基苯丙酮与硫酸二甲酯反应得到3-甲氧基苯丙 酮，成本高，副产物多，收率低，硫酸二甲酯毒性大，工业化生产困难。因此寻求工艺先进，生 产成本低，开发3-甲氧基苯丙酮生绿色产工艺势在必行。

以下是近几年改进的2种合成3-甲氧基苯丙酮的方法：

1.专利(授权公告号:CN101671245B)，以间羟基苯甲酸为原料，先合成出间甲氧基 苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰胺，再制成间甲氧基苯甲腈，最后间甲氧基苯甲腈与乙基溴化镁 反应得到苯丙酮，反应步骤长，成本高，收率很低，同时易产生大量的乳化层，导致生产过程 中设备腐蚀严重，造成环境污染。

2.文献（Canadian Journal of Chemistry，65 (11)，2568-2574)报道的间甲氧基 苯丙酮的制备方法是以间甲氧基苯甲醛为原料，先与乙基溴化镁反应生成间甲氧基苯丙 醇，再经CrO3氧化得到3-甲氧基苯丙酮，收率74%，间甲氧基苯甲醛价格高，使用CrO3,重金 属污染环境以及产品的铬残留而无工业价值。

发明内容

本发明的目的在于克服目前工业上合成3-甲氧基苯丙酮存在成本高、收率低的缺 点，提供一种3-间甲氧基苯丙酮的绿色合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用以下技 术方案：

在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应器中加入镁粉、无水三氯化铝，从滴液漏斗中 缓慢加入间甲氧基溴苯和四氢呋喃(THF)混合溶液，控制反应液温度30-80°C，使溶液一直 保持微沸状态，滴加完毕后加热回流0. 5-1. 0h，保证镁反应完全，得到格氏试剂。搅拌下，将 丙腈缓慢慢滴加到格氏试剂中，滴加完后，再反应1.0-2.0h。反应完毕，冷水浴下缓慢滴加 3mol/L的盐酸，分解加成产物，分出无机相，有机相经常压蒸馏除去THF，减压蒸馏，得到3-甲氧基苯丙酮。

本发明的有益效果如下：

1、提供的3-甲氧基苯丙酮方法，成本低，操作简单，工艺先进，溶剂可回收利用，易 于工业化生产。

2、用该合成方法制得的3-甲氧基苯丙酮，收率达到88.6%，液相纯度高达99.44% 以上。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实 施例表述的范围。

3-甲氧基苯丙酮的合成方法如下：

在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应瓶中加入镁粉24.0g(1.0mol)，无水三氯化铝 3.0g，四氢呋喃(THF)溶液300mL，加热。滴液漏斗中缓慢加入间甲氧基溴苯187. lg (1 .Omol) 和300mL四氢呋喃（THF)的混合溶液，控制反应液温度50-55°C，使溶液一直保持微沸状态， 滴加完毕后加热回流0.5-1.0h，保证镁反应完全，得到格氏试剂。搅拌下，将丙腈55. lg (1 .Omol)缓慢加到格氏试剂中，滴加完成后，再反应1.0-2.Oh。反应完毕，冷水浴下慢慢滴 加逐滴加入3. Omol/L的盐酸，分解加成产物，分出无机相，有机相经常压蒸馏除去THF。控制 温度至180-185Γ，减压蒸馏(减压蒸馏所述的压力为_0.095MPa、蒸馏温度为185°C)，得到 3-甲氧基苯丙酮，收率78 · 3% 1H NMR (CDC13，400MHz) δ: 7 · 52-7 · 46 (m，1H,Ar-H)，7 ·44-7 · 41 (m，2H，Ar-H) ,7.22-7.19 (m，lH，Ar-H) ,3.82 (s，3H，0CH3) ,2.04 (q，2H，CH2) ,1.08 (t，3H， CH3) .GC-MS m/z (%) :164(M+,30.21) ,135 (100.00) ,107 (60.25) ,92 (30.28) ,77 (63.25) 。