4-甲基-5-甲酸基-1,3-噁唑的制备

背景及概述

4-甲基-5-甲酸基-1,3-噁唑用于合成高选择性α4 β2-烟碱乙酰胆碱受体激动剂，该受体激动剂可用于治疗认知障碍。同时4-甲基-5-甲酸基-1,3-噁唑也被用于合成小分子人FPR1受体拮抗剂。4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酸英文名称：4-methyl-1,3-oxazole-5-carboxylic acid，中文别名：4-甲基噁唑-5-甲酸，CAS号：2510-32-9，分子式：C5H5NO3，分子量：127.098。

制备

以甲亚胺酸及2-氯乙酰乙酸乙酯为起始物料进行环化，得到4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯，然后经水解得五元噁唑烷类4-甲基-5-甲酸基-1,3-噁唑[1] 。其合成反应式如下图：

图1 4-甲基-5-甲酸基-1,3-噁唑的合成反应式

实验操作：

4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯的合成

将甲亚胺酸1.77 mol、樟脑磺酸(8.22 g，35.42 mmol) 和三乙胺(3.58 g，35.42 mmol) 加至甲苯 (8 L) 中，加热至 80 ℃后，将2-氯乙酰乙酸乙酯2.13 mol缓慢加至上述反应体系中，加毕，继续加热至回流搅拌反应 1 h。反应液变淡红色，TLC[ 展开剂 ：石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)]显示反应完全。冷却至室温，减压蒸除溶剂得红色黏稠物，将其溶于乙酸乙酯(4 L) 中，滤除不溶物，滤液搅拌下缓慢加至环己烷 (2 L) 中，于 0 ℃静置析晶 12 h ；抽滤，得白色固体 4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(1.2 kg，85％ )，纯度 99％ [HPLC 归一化法 ：色谱柱 Purospher ® STAR RP-18 柱 (4.6 mm×250 mm，5 µ m) ；流动相 水∶乙腈 (20 ∶ 80) ；流速 1.0 ml/min ；检测波长 229 nm ；柱温 25 ℃ ]。

4-甲基-5-甲酸基-1,3-噁唑的合成

室温下将氢氧化钠 (58.04 g，1.45 mol) 分 3 批加至 4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯1.2 mo的水∶甲醇∶ THF(1 ∶ 1 ∶1，1.5 L) 溶液中，40 min 加完，机械搅拌反应 4 h。TLC( 展开剂同 5) 显示反应完全。减压蒸除甲醇，用水 (1 L) 溶解浓缩物，分批加入 Amberlite IR-120阳离子交换树脂 (600 ml，堆体积，淡黄色球体 )，搅拌，有白色固体 ( 产物 ) 析出，倒出上层混悬液；底层树脂中再次加水搅拌，倒出上层混悬液 ；合并混悬液，抽滤，滤饼用乙醚 ( 约 300 ml) 洗涤，干燥得白色固体 1(445 g，92％ )，纯度 99％ [HPLC归一化法 ：色谱柱 Purospher ® STAR RP-18 柱(4.6 mm×250 mm，5 µ m) ；流动相 0.02 mol/L 磷酸二氢钠溶液(用磷酸调至pH 3.0)∶乙腈(30∶70)；流速 1.0 ml/min ；检测波长 229 nm ；柱温 25 ℃ ]。

参考文献

[1] WO2007/22933 A1, 2007 ;