L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐的制备

发布日期:2022/6/24 10:04:28

背景及概述

s-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，简称SAM或AdoMet)是一种重要的生物活性物质，广泛存在包括人在内的各种生物体内，参与了40多种生化反应，如转甲基、转氨丙基。SAM涉及人体内的多种重要生理过程，因此它对人类的许多疾病有较好的疗效，目前主要应用于治疗肝功能紊乱、抑郁症、关节炎等。L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐是化学合成SAM及其氮类似物的重要中间体，也可用于制备L-硒代蛋氨酸和一些非天然氨基酸的前体，其中L-硒代蛋氨酸在硒蛋白中扮演着重要角色，具有抗癌作用，因而备受关注。L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐英文名称：(S)-(+)-2-Amino-4-bromobutyric acid hydrobromide，中文别名：(S)-(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐，CAS号：15159-65-6，分子式：C4H9Br2NO2，分子量：262.928，外观与性状：白色结晶粉末。

制备

制备L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐的方法国外已有较多报道，主要以S-焦谷氨酸、L-蛋氨酸或α-溴代-γ-丁内酯[1]等为原料经多步及应得到。本文选用价廉易得的L-蛋氨酸为原料，经甲基化、水解、脱水关环和溴代开环制得目标产物，其中甲基化和水解两步反应无需分离可直接用于下一步反应，所以实际只需“两锅”反应，这样就优化了合成工艺。L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐的合成路线图如下图：

图1 L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐的合成路线图

实验操作：

方法一、

在 100 mL 封管内，称取 1.19 g 高丝氨酸 (10mmol)，加入 16 mL 质量分数为 33% 的溴化氢乙酸溶液，于 75℃的油浴锅中反应 6h。冷却至室温，减压浓缩，除去多余的酸，得到化合物L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐的粗产物。乙酸乙酯萃取 (3×10 mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，将粗产品过层析柱分离纯化，洗脱液为 Hex/EA（v/v=1∶1），得到化合物L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐。产物为白色结晶粉末。

方法二、

L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐(4)的合成

在1 L单口瓶中加入50．0g(0．335 mol)L-蛋氨酸、467 mL纯化水、67 mL甲醇及50mL(0.807 mol)碘甲烷，室温搅拌24 h。用薄层色谱(TCL)监控至反应完全，分出碘甲烷相。水相加入17．7g(0.167mol)碳酸钠，改为常压蒸馏装置，于130℃油浴中加热，同时蒸出甲醇，反应6 h(共蒸出甲醇和水380 mL)。用薄层色谱监测至反应完全，放冷，加入200 mL浓盐酸和50 mL水，搅拌使成均相，加入17 mL 30％的过氧化氢水溶液，室温搅拌20min。反应放热，冷却至室温后，倾出溶液，再以20 mL水洗涤沉淀的碘单质，合并洗涤液与倾出液，用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)以除去残余的碘，所得无色透明水溶液加热回流4 h，浓缩至结成固体67．6 g，把固体加到索氏抽提器中，以300 mL无水乙醇抽提8 h。抽提液浓缩得固体58g，加入60mL丙酮和10 mL无水乙醇，加热回流0．5 h，冷至室温，析出白色结晶，过滤，滤饼薄层色谱显示只有一点。滤液浓缩至干，加入50 mL丙酮和10 mL无水乙醇，加热回流1 h，冷却，过滤，滤饼薄层色谱显示也只有一点。合并两次滤饼，真空烘干，得白色固体31．8 g，收率69．0％。

L(+)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(5)的合成

在500 mL耐压瓶中加入10．5g(67．5 mmol) L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐和105 mL 33．7％溴纯氢醋酸溶液(自制)，室温搅拌0．5 h，升温至70℃保温9 h(压力《0．5 MPa)。停止加热，搅拌下自然冷却至室温，过滤，滤饼用乙醚淋洗，薄层色谱显示只有一点。真空烘干至恒重，得白色固体粉末17．3g。

结果与讨论

反应条件对L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐收率的影响

在“锅”反应中，甲基化和关环步骤都比较容易实现，而水解条件的改变对L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐黢盐的收率有较大影响，使用碱(碳酸氢钠或碳酸钠)在回流条件下水解锍盐(2)时，若按文献(1]方法，由于体系中含有一定量的甲醇，回流温度较低，反应不够完全，致使收率较低；如果在反应的同时将甲醇蒸出，反应温度明显提高，最后的收率与不蒸出甲醇相比上升了34％。碳酸钠的碱性要比碳酸氢钠强，使用碳酸钠时用量减少，反应时间缩短，收率也稍有提高。

L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐纯化方法的选择

由于L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐和副产物氯化钠均易溶于水，所以本文选用极性较大且易分离的乙醇作为溶剂在索氏抽提器中抽摄L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐。L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐在乙醇中溶解度不大，采用索氏抽提器就是利用溶剂回流及虹吸原理，使L-(+)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐连续不断的被纯乙醇萃取，而氯化钠留在抽提器中，从而实现分离。这样既节约溶剡，萃取效率又高，而且还避免了因用溶剂长期侵润固体造成的溶剂用量大、时闻长、效率低等缺点。