6-甲氧基异喹啉的制备

发布日期:2022/6/23 9:34:07

背景及概述

育亨宾其化学名为17a-羟基育亨烷-16a羧酸甲酯。做为一种非常好的治疗行功能障碍的药物，而且在治疗心脏病上也有非常好的功效，另外研究发现，育亨宾也有减肥的功效。6-甲氧基异喹啉为制备育亨宾的关键中间体。6-甲氧基异喹啉英文名称：6-Methoxyisoquinoline，CAS号：52986-70-6，分子式：C10H9NO，分子量：159.185，外观与性状：透明油状。

制备

本文以苯甲醛为起始原料，经硝化、还原、重氮化、水解和甲基化得到间甲氧基苯甲醛，经与硝基甲烷Shiff碱缩合、氢化铝铿还原制得3-甲氧基-p-苯乙胺。3-甲氧基-p-苯乙胺与40%甲醛水溶液进行Pictet-Spengler反应制得6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，然后在脱氢得到目标化合物6-甲氧基异喹啉[1]。其合成反应式如下图：

图1 6-甲氧基异喹啉的合成反应式

实验操作：

间硝基苯甲醛（1）的合成

在有搅拌器和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，于室温下将硝酸钾溶于200ml浓硫酸。将烧瓶置于冰盐浴中冷却，在0℃和剧烈搅拌下，由滴液漏斗滴加苯甲醛，保温在0-5℃之间。加完后继续搅拌2.5小时，然后将稠厚的橙黄色反应混合物分次导入盛有碎冰的烧杯中。边倒边搅拌析出黄色固体。抽滤用5%碳酸钠溶液洗涤、再用冷水洗涤数次，仔细压干并在真空干燥器中干燥，石油醚中进-步重结晶提纯，干燥得淡黄色固体。

间羟基苯甲醛（2）的合成

A:向配有高效机械搅拌器的三口烧瓶中，加入粉状二水合氯化亚锡和浓盐酸，搅拌均匀，置于冰浴中冷却。当溶液温度降至5℃时，撤去冰浴，加入间硝基苯甲醛。起初温度缓缓地升高，25-30℃，然后迅速地升至100℃，此时再次用冰浴冷却。反应过程中必须激烈的搅拌，以免反应物从烧杯中溢出。反应完毕，间硝基苯甲醛被还原，得到近乎澄清的溶液。将溶液置于冰盐浴中冷却3小时。同时慢慢搅拌，间氨基苯甲醛的四氯化锡络合物以橙红色糊状物析出，用耐酸漏斗滤出。

B:将滤出的间氨基苯甲醛四氯化锡络合物与120ml浓盐酸混合，用机械搅拌，并用冰盐浴冷却。将亚硝酸钠与水配成溶液，置于滴液漏斗中。滴液漏斗下口插入间氨基苯甲醛盐酸盐悬浊液液面以下，开启旋塞，慢慢滴加，·使混合物温度保持4~5℃。于80min内加完亚硝酸钠溶液，然后在冰盐浴冷却下继续搅拌1小时，使重氮盐完全结晶出来。用耐酸漏斗把红棕色的重氮盐抽滤滤集。

C:分批将潮湿的重氮盐小心加入到烧杯内的340ml沸水中，在反应期间，补充由于蒸发而损失的水。反应完毕，加入活性炭，煮沸，趁热过滤。红色滤液在冰箱中冷却12~16小时，期间不时摩擦器壁诱导结晶。随后抽滤得橙色晶体粗品，此粗品与沸苯共煮，用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩冷却后，得间羟基苯甲醛。

间甲氧基苯甲醛（3）的合成

向配有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的500ml三口烧瓶中，加入间羟基苯甲醛和氢氧化钠溶液，搅拌均匀。滴加硫酸二甲酯，将温度保持在40~45℃。加料完毕，搅拌，将氢氧化钠溶液加入。再滴加硫酸二甲酯，允许温度升至50℃，在50℃搅拌30min。冷却，用乙醚提取。乙醚提取液用无水硫酸钠干燥8h后，滤出干燥剂，蒸除乙醚。残余物减压蒸馏，收集馏分，为淡黄色间甲氧基苯甲醛。

3-甲氧基-p-硝基苯乙烯（4）的合成

三口烧瓶，机械搅拌，冰水浴，加入硝基甲烷和间甲氧基苯甲醛，20ml甲醇，搅拌均匀。然后向反应体系中滴加碱液，控制碱液滴加速度使温度不高于10℃。碱液滴加完毕后保持室温下搅拌4小时，然后加入125ml冰水，搅拌至溶液澄清。然后将反应物缓慢滴加入稀盐酸溶液中，倾去上层水层，抽滤。粗品用无水乙醇做重结晶，干燥得片状淡黄色晶体29.

3-甲氧基-p-苯乙胺（5）的合成

250ml两口烧瓶，中间口为回流冷凝器（加干燥管），另一口为恒压滴液漏斗。加入无水四氢呋喃的三氯化铝溶液，磁力搅拌。间甲氧基-p-硝基苯乙烯溶于少量四氢呋喃，室温下滴加完毕后保持室温搅拌4h。然后用20%氢氧化钠水溶液分解未反应的三氯化铝，油层用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。减压蒸馏，收集122-123馏分，无色液体（久置成淡黄色透明液体）。

6-甲氧基-1、2、3、4-四氢异喹琳（6）的合成

100ml三口烧瓶加入间甲氧基苯乙胺，滴加甲醛水溶液，滴加完毕在加热至80℃保持1小时。然后用苯萃取，水洗油层，然后蒸去苯。然后将得到的无色油状物溶于盐酸溶液，保持90℃反应4小时，冷却，用浓氢氧化钾将水溶液调制强碱性，然后用乙醚萃取，蒸除乙醚，减压蒸馏，得到6-甲氧基-1、2、3、4-四氢异喹琳。

6-甲氧基异喹啉（7）的合成

100ml三口烧瓶，机械搅拌，加入新蒸馏过的萘，再加入Raney Ni（保存在无水乙醇中），加热至85℃萘熔融成液体，搅拌，向体系中小心加入6-甲氧基-1、2、3、4-四氢异喹琳，然后缓慢升温至回流，保持回流2小时。趁热滤去Raney Ni，然后减压整去萘，得到黑色液体。减压蒸馏，得到6-甲氧基异喹啉。