1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的制备

背景及概述

氮杂吲哚是精细化工产品的重要中间体，在医药、食品、农药、日用化学品等领域有着广泛的用途。吲哚类衍生物的合成研究也是有机化学领域的一大热点。1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯是本课题组研制中的新型男性抗生育药物的关键中间体。虽然已经有许多种氮杂吲哚及其衍生物的合成方法，但至今对1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成国内未见报道。1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯英文名称：1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridine-3-Carboxylic Acid, Methyl Ester，中文别名：7-氮杂吲哚-3-羧酸甲酯，CAS号：808137-94-2，分子式：C9H8N2O2，分子量：176.172。

制备

国外文献报道的1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯主要有二种合成方法，方法I反应步骤少，但原料7-氮杂吲哚价格昂贵，且反应收率低，不适合大规模生产。方法Ⅱ以丁二腈为起始物料的合成路线反应步骤稍多，但原料易得，价格低廉，适合工业生产。我们分析后采用方法Ⅱ作为合成1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工艺，同时针对原工艺收率不高，后处理麻烦，所用试剂成本也较高的问题对各步反应进行了工艺改进，使得操作简化，成本降低，提高了收率[1]。1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成反应式如下图：

图1 1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成反应式

实验操作：

N-叔丁基氨基亚甲基琥珀腈(1)的制备

在氮气保护的三颈瓶中加入四氢呋喃1 L，冰浴搅拌，分批加入60％氢化钠(80 g，2．0 mol)。将丁二腈(120 g，1．5 mol)，甲酸乙酯(147 mL，1．8 mol)和四氢呋喃1 L的混合液于半小时内滴入反应液中，室温搅拌2．5 h。冰浴搅拌，加叔丁胺(163 mL，1．53mol)，30 min后用冰醋酸调节pH值为6．5～7．0，加热回流5 h。稍冷，过滤，收集滤液适当浓缩，析晶，过滤，乙醚洗涤，得白色晶体169 g，产率为69．1％。

N-叔丁基-2-氨基-4-氰基吡咯(2)的制备

在三颈瓶中加入氢氧化钾(82 g，1．5 mol)和乙醇1 L，搅拌溶解，分批投入1(130 g，0．8 mol)，室温搅拌2 h。加入水300 ml，搅拌1 h。抽滤，干燥得淡黄色固体127．5 g，收率98．1％。

N-叔丁基-3-氰基-7-氮杂吲哚(3)的制备

在三颈瓶中加入2(100 g，0．6 mo])和甲苯1L，搅拌，依次加入1，1，3，3-四甲氧基丙烷(116 mL，0．7 moL)和对甲苯磺酸(11．5 g，0．6 mol)，加热至95℃。冷却至室温，减压蒸干。700 mL乙酸乙酯回流。冷却过滤，浓缩滤液，石油醚重结晶，干燥得黄色粉末98 g，收率80．2％。

3-氰基-7-氮杂吲哚(4)的制备

在氮气保护的三颈烧瓶中加入无水二甲苯750 mL，投入氯化铝(180 g，1．36 mol)，搅拌30 min，分批投入3(90 g，0．45 mol)，加热回流8 h。冷却，倾入2N盐酸(1．8 L)中，冰浴搅拌2 h。投入硅藻土(60 g)，搅拌，过滤分层。有机层用2N盐酸(300 m1)萃取。合并水层，用氢氧化钠中和至pH=2．2-2．4。抽滤，水洗，干燥得白色固体56 g，收率86．7％。

1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯(5)的制备

4(50 g，0．35 moL)与32％盐酸(500 mL)加热至70℃，搅拌25h；加入活性炭(5 g)和水(400 mL)，搅拌1 h；加入硅藻土(5 g)，搅拌1 h。热滤，滤液冷却，用氢氧化钠调节pH值为2．5，搅拌2 h。抽滤，水洗，干燥得白色固体52 g，收率92％。

1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的制备

在 250 mL 三口瓶中依次加入1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯4. 9 g( 0. 04 mol)，无水甲醇 40 mL，相应量的浓硫酸，相转移催化剂；分别装好搅拌器，蒸馏装置。 搅拌下加热，逐渐升温，蒸出乙醇至要求的液温，停止加热，自然降温，约 50°C时倒出，室温下反应物为白色固体。 用饱和碳酸钠水溶液中和产物至 pH约为 7(如体积过大可加入部分固体碳酸钠)，以 20 mL氯仿萃取，合并有机层转至减压蒸馏瓶，先常压回收氯仿再减压蒸馏1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯。

结果与讨论

在合成N-叔丁基氨基亚甲基琥珀腈(1)时，原工艺采用甲苯做溶剂，回流温度高，后处理困难。文献使用乙醚作为反应溶剂，但乙醚危险性较大，不适合大规模生产。我们用四氢呋喃代替甲苯，反应条件温和，溶剂可回收，对环境影响小。为了考察酸性对反应的影响，我们测定了不同pH值的收率，发现当pH值为6．5-7．0之间时，产率达到值。pH值对产率的影响。原工艺将未纯化的中间体1直接投料，含杂质多，增加了副反应。我们增加了乙醚洗涤的步骤，可直接得1的白色纯品，这样不仅提高了中间体2的收率，达98．1％，而且缩短了一半反应时间，还简化了操作。其少量产品溶于乙醚可多次反应合并后通过柱层析方法纯化得到。

结论

以丁二腈，甲酸乙酯，氢化钠为原料合成活泼中间体丁二氰基乙醛钠盐，不经分离与叔丁胺缩合后关环，再与1，1，3，3-四甲氧基丙烷环合后去叔丁基，经水解得到目标化合物。本文对原工艺的反应溶媒和后处理溶剂进行替换，并对处理工艺进行了优化，从而降低成本，简化操作，减少毒性，总产率也有所提高，其中中间体2基于起始原料的产率比文献提高7．2％。

参考文献

[1] WO2004/111048 A1, ;