7-氟-1-茚满酮的制备

发布日期:2022/6/17 9:55:27

背景及概述

茚满酮类化合物是一类重要的化合物，常被用作药物和天然产物的中间体，茚满酮结构广泛存在于植物和海洋来源的许多天然产物中，且具有良好的生物活性，如具有利尿排盐作用的茚满氧基乙酸类化合物。茚满酮类化合物也是合成许多药物的中间体。7-氟-1-茚满酮英文名称：7-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one，CAS号：651735-59-0，分子式：C9H7FO，分子量：150.15。

制备

早在上世纪 40 年代就有关于茚满酮类化合物的报道，用苯和巴豆酸在路易斯酸催化下合成3-甲基-1-茚满酮。以邻氟代苯甲醛与炔烃为原料，经醋酸钯催化发生异构化反应得到 2，3-二取代-1-茚满酮，在 1-茚满酮的 2，3 位具有一些特定的不饱和取代基时，收率较好，其他情况下收率较低，难以作为合成茚满酮类化合物的通用方法[1]。以邻卤苯甲酸为原料，通过 Friedel-Crafts 酰基化和烷基化反应得到目标产物7-氟-1-茚满酮。以氟苯与巴豆酰氯为原料，在微波条件下经Friedel-Crafts 酰基化和 Nazarov 环化合成 1-茚酮结构，但产物存在异构体，需要进一步分离。

目前已报道的方法面临合成步骤长、反应条件苛刻、操作难度大等局限，且通过傅克反应实现环合副反应较多。因此开发一种高效的构建茚酮五元环的方法具有重要研究意义。本文以邻氟苯乙酮(1)为原料，经 α-亚甲基化、亲电加成及分子内傅克烷基化反应，合成了 7-氟-1-茚满酮(4)，总收率为 91. 4%，反应条件较为温和，且不需要无水无氧等苛刻条件，适用性较广。

图1 7-氟-1-茚满酮的合成反应式

实验操作：

2'-氟苯基乙烯基酮(2)的合成

将 0. 85 g (4. 27 mmol) 化合物1、0. 51 g(17. 08 mmol)多聚甲醛溶解于 21 mL 无水四氢呋喃中，分批缓慢加入 1. 38 g(6. 41 mmol)二乙胺三氟乙酸盐，并缓慢滴加 0. 051 g(0. 43 mmol)三氟乙酸，升温至 70 ℃，回流 10 h。TLC(薄层色谱法)监测原料完全反应后，减压蒸馏除去反应体系中的四氢呋喃，剩余液体用二氯甲烷稀释，分别用饱和食盐水、水洗涤有机相，静置后分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗产品经柱层析纯化(V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)= 10 ∶1)，得 0. 86 g 化合物2，收率 98. 0%。

2'-氟-3-氯苯丙酮(3)的合成

将 0. 86 g(4. 18 mmol) 化合物 2 溶解于 21mL(2. 5 mol/L)氯化氢-乙酸乙酯溶液，室温搅拌1 h，TLC(薄层色谱法)监测原料完全反应后，减压蒸除溶剂和 HCl 气体，得 0. 99 g(4. 12 mmol)化合物3，收率 98. 5%。

化合物 4 的合成

将 20 mL 浓硫酸在 0 ℃ 下缓慢逐滴加入到0. 99 g(4. 12 mmol)化合物3 中，90 ℃下搅拌2 h，TLC(薄层色谱法)监测原料完全反应后，将反应体系缓慢倒入 60 mL 冰水中，搅拌 10 min，二氯甲烷萃取(60 mL×3)，干燥有机相，减压蒸除溶剂，粗产品柱层析纯化(V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20∶1)，得 0. 8 g 化合物 4，收率 94. 7%。

结果与讨论

α，β-不饱和酮广泛存在于具有生物活性化合物的骨架中，目前合成 α，β-不饱和酮的方法通常需要经过曼尼希-烷基化-消除过程等 3 步反应。在使用 N-甲基苯胺三氟乙酸盐时，实现了甲基酮环己酯的 α-亚甲基化。本文以此为基础，探讨了反应条件及铵盐类型对邻氟苯乙酮 α-亚甲基化反应收率的影响。

反应条件的选择

以邻氟苯乙酮、多聚甲醛、N-甲基苯胺三氟乙酸盐的三组分反应体系为基础，探讨了反应溶剂、反应温度及反应时间对反应收率的影响，结果可知，当选用质子溶剂进行反应时，即使升温至其回流温度，目标化合物收率仍然较低，最高收率仅为 22%。选用非质子溶剂进行该反应时，以四氢呋喃为溶剂，收率明显提高，当温度为 70 ℃时，收率可达 63%。通过对反应时间的研究表明，延长反应时间至 10 h，目标化合物收率最高，为 72%;继续增加反应时间，产率不再增加。反应条件为以四氢呋喃为溶剂，70 ℃下反应 10 h。

铵盐的选择

在反应条件下，考察了不同铵盐对反应收率的影响，当选用 N-甲基苯胺三氟乙酸盐时，反应收率高于其相应的醋酸盐和盐酸盐。选用不同类型胺的三氟乙酸盐时发现，使用二乙胺三氟乙酸盐，反应收率明显提高，可达91%。继续优化反应条件发现，向反应体系中加入三氟乙酸可提高产物的收率，当加入 10%三氟乙酸时，目标化合物收率最高，达 98%;继续增加三氟乙酸量，反应收率不再增加。

反应机理

根据实验结果，对 α-亚甲基化反应机理进行了分析。首先，二乙胺和甲醛形成亚胺离子，同时，邻氟苯乙酮在酸性环境下经异构化形成带有活泼氢的烯醇式结构中间体 5，亚胺离子作为亲电试剂，进攻中间体 5，失去质子，形成中间体 7 和三氟乙酸，中间体 7 发生质子化，形成中间体 8 和三氟乙酸负离子，三氟乙酸负离子进攻羰基 α-H，发生消去反应，最终得到化合物 2。