3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸的制备

发布日期:2022/6/16 9:37:06

背景及概述

β-芳基氨基酸是合成抗癌、消炎、治疗糖尿病等手性药物的重要组成模块。优化β-芳基氨基酸的合成工艺不仅具有科学研究意义，而且有应用价值。本文以合成医药中间体3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸为例，对合成β-芳基氨基酸类化合物的制备工艺进行探索。3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸英文名称：3-Amino-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid，CAS号：325-89-3，分子式：C9H10FNO2，分子量：183.18。

制备

文献报道[1]的β-芳基氨基酸的制备方法可分为“一锅煮法、苄胺法、氰基还原法和β-氨基酸衍生法等，其中“一锅煮法”是最常用的，而且容易操作的方法。但文献报道的“一锅煮法”均采用乙酸铵为氨化原料，并且乙酸铵的用量是醛的3～4倍，大大过量，不仅消耗大量的乙酸铵，而且反应结束后，产品析出，与未反应完的乙酸铵以固体形式混合在一起很难得到含量较高的β-芳基氨基酸。本文以氨气为氨化原料，在高压釜中和4-氟苯甲醛、丙二酸反应合成了3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸。反应结束后，产品以固体形式析出，避免了现有“一锅煮法”夹杂未反应完的乙酸铵的缺陷，产品纯度高，且收率达到79．4％。其合成反应式如下图：

图1 3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸的合成反应式

实验操作：

在容积为500mL的高压釜中加入28．12g(0．2mol)4-氟苯甲醛、29．12g(0．28mol)丙二酸、3．3mL哌啶和120mL乙醇，拧紧高压釜，检查气密性，用氮气置换高压釜内空气。通人氨气，当压力升至0．6～0．8 MPa时，开始升温搅拌。控制反应温度95℃，反应10h。压力在反应初期会逐渐升高，到了反应后期压力会下降。当高压釜的压力不变时，停止反应，反应混合物冷却至室温，抽滤。用50mL蒸馏水洗涤固体，干燥后得31．6g白色粉末状产品，收率为79．4％。熔点222．5～222．7℃(文献值[1]熔点223℃)，用茚三酮指示剂检测，溶液显蓝紫色。

结果与讨论

反应溶剂的选择

原料4-氟苯甲醛、丙二酸与NH3。分别为固态和气态，为了使三者有效地进行反应，实验要选择适当的溶剂使4-氟苯甲醛和丙二酸溶解后进行反应。实验发现以苯和甲苯为溶剂，丙二酸很难溶解，后改用醇为溶剂，先后试用了甲醇、乙醇、丙醇等，发现以甲醇、乙醇为溶剂对原料的溶解性和产品的收率好于丙醇，但甲醇和乙醇的收率差别不明显，从经济性和毒性方面考虑选用乙醇作为溶剂。

氨气压力与反应时间的关系

当反应温度为95℃，4-氟苯甲醛与丙二酸物质的量比为1：1．4，哌啶用量为5．0％时，氨气压力与反应时间的关系，随着氨气压力增大，反应时间缩短，收率逐渐增加，但是当压力达到0．6MPa以上后，反应时间不再发生变化，收率增加不明显，这可能与反应机理有关。在反应体系中，3-氨基-3·(4-氟苯基)丙酸的生成途径可能有2种。途径1：4-氟苯甲醛与NH3。发生亲核加成反应生成类似半缩醛的半胺醛，半胺醛再失水生成亚胺(希夫碱)，生成的希夫碱与丙二酸发生亲核加成生成中间体A(2-[氨基(4-氟苯基)甲基]丙二酸)，再经脱羧得目标产物3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸。途径2：4-氟苯甲醛与丙二酸进行亲核加成、脱水生成中间体B(2-(4-氟亚苄基)丙二酸)，中间体B脱羧生成4-氟肉桂酸C，4-氟肉桂酸与NH3加成得3-氨基·3·(4-氟苯基)丙酸。反应机理如图2。实验表明如果先由4-氟苯甲醛与丙二酸合成4-氟肉桂酸，再和NH3。反应，很难合成目标产物。如果由4-氟苯甲醛与NH3。生成希夫碱，再和丙二酸反应，可以合成目标产物，但收率没有“一锅煮法”高。由此可见3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸的生成主要以途径1进行，而且生成希夫碱的步骤是可逆反应，所以氨气压力升高，有利于生成希夫碱，平衡向右进行，收率升高，当氨气压力达到0．6MPa以上后，平衡受压力影响较小，实验结果表明氨气压为0．6～0．8MPa。另外反应时间过长途径1还可能发生以下副反应：中间体A(2-[氨基(4-氟苯基)甲基]丙二酸)脱氨生成中间体B(2-(4-氟亚苄基)丙二酸)，而中间体B经过脱羧得副产物4-氟肉桂酸。

温度对产物收率的影响

当反应时间为10h，4-氟苯甲醛与丙二酸摩尔比为1：1．4，哌啶用量为5．0％时，考察了反应温度对产物收率的影响，由实验结果可知，反应温度由80℃到95℃，随温度升高产品收率逐渐增加，95℃时，收率达到79．4％；当反应温度高于95℃，产品收率有所降低。实验发现当温度在小于95℃时，反应不充分，尚有部分原料停留在希夫碱阶段；当温度高于95℃以后，由于温度提高，4-氟苯甲醛与丙二酸反应速度相对较快，其进而脱羧形成副产物4-氟肉桂酸，导致产品收率稍有下降。所以，反应温度优选95℃。

丙二酸用量对产物收率的影响

当反应时间为10h，反应温度为95℃，哌啶用量为5．0％时，实验考察了丙二酸用量对产物收率的影响，由实验结果可知，4-氟苯甲醛与丙二酸的物质的量比由1：1．2到1：1．4，产物收率逐渐增加，物质的量比达到1：1．4时，收率达到79．4％；当物质的量比高于1：1．4，产品收率开始降低。这可能是因为丙二酸的浓度增加既有利于希夫碱与丙二酸反应，也有利于醛和丙二酸反应生成副产物4-氟肉桂酸，这两种情况对产物收率影响不一致。当物质的量比低于1：1．4时，反应液中丙二酸的浓度低，希夫碱与丙二酸的反应速度慢，大丙二酸物质的量比以后可以加快反应速率，有利于反应的进行；但当物质的量比高于1：1．4以后，丙二酸浓度过大，4-氟苯甲醛与丙二酸反应速度提高较快，经过脱水、脱羧形成剐产物4-氟肉桂酸。因此，控制丙二酸的用量可以抑制副产物的生成。并且，4-氟苯甲醛与丙二酸的物质的量比为1：1．4。