3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯的制备

发布日期:2022/6/16 9:35:52

背景及概述

Garner醛在有机合成中广泛地被用作手性中间体或者手性合成子。它的主要应用是通过醛羰基发生各种各样的反应，方便在底物分子中引入1,2-氨基羟基片段，有效地完成复杂分子或者天然产物的合成。在Garner醛分子中的唑啉环具有相当的稳定性，在温和的反应条件下一般保持不变。所以，Garner中的醛羰基几乎可以发生醛羰基的大多数反应。亲核试剂与Garner醛的亲核加成反应是该试剂的重要反应。例如：使用烷基锂试剂可以引入烷基；使用乙烯基锌可以引入乙烯基；使用炔基锂可以引入含炔键的基团；使用金属铟可以使用水相反应引入烯丙基。Garner醛可以与活性甲基在强碱作用下发生选择性羟醛缩合反应。它与胺发生的还原胺化反应与其它醛没有任何差别。3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯即为Garner醛。3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯英文名称：(S)-(-)-3-Boc-4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine，中文别名：(S)-(-)-3-Boc-2,2-二甲基恶唑啉-4-甲醛，CAS号：102308-32-7，分子式：C11H19NO4，分子量：229.273，外观与性状：透明无色至黄色油状。

制备

以L-丝氨酸为起始物料，经Boc保护制备Garner醛即3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯[1]。3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯的合成反应式如下图：

图1 3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯的合成反应式

实验操作：

Boc-L-丝氨酸的合成

在0℃和N2保护条件下，向1000 mL三口烧瓶中依次加入将L-丝氨酸(10．5 g，0．1mol)、四氢呋喃／水(3：1，400 mL)、碳酸钾(21 g，0．15 mol)。搅拌10 min后，滴加二碳酸二叔丁酯Boc2O (13．2 g，0．06 mol)。滴加完毕后，升至室温，继续搅拌24 h，TLC显示反应结束。用硫酸氢钾饱和溶液调节pH为2～3，用乙酸乙酯(3×100 mL)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得无色油状液体化合物Boc-L-丝氨酸，20．1 g，收率98％。

3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯的合成

向250 mL单口烧瓶中加入化合物Boc-L-丝氨酸(17．4 g，0．07 mol)、丙酮50 mL，再加入2，2-二甲氧基丙烷(60 mL，0．42 mol)。在0℃条件下，加入三氟化硼乙醚BF3·Et2O(0．36 mL，1．4 mmol)，滴加完毕后，升至室温，继续搅拌3 h，颜色有无色变为浅黄色，TLC显示反应结束。减压蒸馏去除溶剂，加入100 mL水，用二氯甲烷(3×100 mL)进行萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得黄色油状液体化合物3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯。

结果与讨论

胺类化合物对氧化、取代等反应都很敏感，为了使分子其它部位进行反应时，氨基保持不变，通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护。常见的氨基保护试剂邻苯二甲酸酐、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯。

pH值、物料配比对N-保护反应收率的影响

二碳酸二叔丁酯与L-丝氨酸以四氢呋喃和水为溶剂，室温下反应，由于均相反应，反应完全，收率为87％。在酸性条件下，反应未发生；当加入碳酸钾，调节pH值，使反应环境酸性变为碱性时，反应收率可达87％。分析可能由于二碳酸二叔丁酯与氨基反应时，会生成酸，未加碳酸钾时，氨基酸本身即为酸性，因此不利于反应正向进行，而碳酸钾能够中和生成的酸，使反应正向进行，同时，碱性条件下，二碳酸二叔丁酯更易于分解成两分子的碳酸叔丁酯，加速反应进行。因此，二碳酸二叔丁酯的酰胺化反应宜在碱性环境下反应，碳酸钾在反应中作为缚酸剂和催化剂参与反应。其次，固定其它反应条件不变，改变二碳酸二叔丁酯与丝氨酸的物料配比，研究二碳酸二叔丁酯对反应收率的影响。n(Boc2O)：n(L-丝氨酸)=0．5时，反应收率为87％，继续增加二碳酸二叔丁酯的物质的量，反应收率逐渐增加，当n(Boc2O)：n(L-丝氨酸)=0．6时，反应收率达到98％，继续增加二碳酸二叔丁酯的物质的量，反应收率不再增加。因此确定物料比n(Boc2O)：n(L-丝氨酸)=0．6。

催化剂对成环反应收率的影响

化合物Boc-L-丝氨酸在催化剂存在的条件下，可与2，2-二甲氧基丙烷环合成3-反-溴碳-2,2'-二甲基氧酸酯，催化剂的选择以及温度条件对反应影响很大。最初选用对甲苯磺酸(TSOH)为催化剂，苯做溶剂80℃加热回流，最后蒸馏得到产物，收率为70％，之后又进行改进，将溶剂变为甲苯110℃加热回流，将收率提高到85％，但仍存在反应时间长，后处理复杂，产品不易分离等问题。本研究选取三氟化硼乙醚为催化剂，丙酮为溶剂，室温下反应，3 h即反应完全，无其他副反应生成，后处理简单，收率为92％。

嗯唑烷体系的确定与选择

设计合成路线路线时，考虑到嗯唑杂环体系常用于同时保护氨基和羟基，并且在Grignard反应及强碱环境下比较稳定，因此确定嗯唑杂环体系进行氨基和羟基的保护。首先尝试用三光气进行保护，形成嗯唑酮，但是三光气反应过程中，发生分解生成光气，光气为剧毒品，且极易溶于有机溶剂，后处理复杂，收率低。因此，选用2，2-二甲氧基丙烷进行保护，形成嗯唑烷，反应温和，后处理简单，收率达到92％。