尿黑酸的制备

背景及概述

尿黑酸 homogentisic acid 即2，5-二羟苯乙酸。是一种酚酸，发现于野草莓树蜜中。它也存在于细菌性植物病原体野油菜黄单胞菌（Xanthomonas campestris pv. phaseoli）中，在解脂耶罗维亚酵母（Yarrowia lipolytica）中它与制造褐色素有关。尿黑酸在空气中被氧化成黑褐色的醌型物质。在体内，P-二酚氧化酶将尿黑酸转化为多聚醌型色素。这种色素扩散进入富含胶原纤维的组织中，例如软骨。色素沉淀在胶原纤维上导致组织呈黑褐色以及结缔组织退化。尿黑酸中文别名：升龙胆酸；高龙胆酸；2,5-二羟基苯乙酸，CAS号：451-13-8，分子式：C8H8O4，分子量：168.147。

制备

文献报道的 2 ， 5- 二羟基苯乙酸合成路线主要有 4 种： 方法 1 ） 以 2 ， 5- 二羟基苯乙酮为起始原料，经 Willgerodt-Kindler 反应、 水解、 酸化得到目标化合物 ［ 1 ］ 。 该法会产生大量的含硫废渣， 以及具有恶臭气味的硫化合物废气， 生产环境恶劣， 环保压力大； 方法 2 ） 经 Blanc 氯甲基化、 高压羰基化制备2 ， 5- 二羟基苯乙酸。 此法得到的产物纯度高， 但技术、 设备要求较高， 使用的催化剂价格较贵且易失活和流失， 技术尚不成熟； 方法 3 ） 以对二羟基苯为原料， 经 F-C 反应、 缩酮重排、 水解得到 2 ， 5-二羟基苯乙酸。 此法存在较多问题： 其一、 F-C 酰化反应后期加水淬灭三氯化铝放热量巨大， 不易控制、 废水多； 其二、 新戊二醇、 乙二醇水溶性较好、 沸点高， 难以回收利用； 其三、 碱性水解后还要酸化处理， 产生大量含盐废水； 方法 4 ） 以对二羟基苯为原料， 经 Blanc 氯甲基化、 氰化、 碱性水解得到目标化合物， 此法原料廉价易得， 工艺操作简单， 但是苯环上引入氯甲基时很难避免二取代杂质的产生， 且碱性水解酸化得到的目标物颗粒太细难以过滤， 同时产生大量的含盐废水， 3 步总收率仅为 38% 。经过对上述合成路线的综合比较， 笔者采用氰基水解法来合成目标产物， 同时针对文献中存在的缺陷进行了工艺改进。2，5-二羟苯乙酸合成路线图如下：

图1 2，5-二羟苯乙酸合成路线图

实验步骤：

2 ， 5- 二羟基苄氯（ 3 ）的合成

将 120 mL （ 1.40 mol ， 37% ） 浓盐酸加入三口瓶中， 加热到 70~75℃ 后， 30 min 左右滴加 11.8 g（ 0.15 mol ， 38% ） 甲醛， 滴加完毕搅拌反应 1.5 h得到氯甲基试剂备用。 将 48.2 g （ 0.45 mol ， 99% ）对二甲苯加入到三口瓶中， 升温至 55～65℃ ， 反应6 h 后， 滴加上述氯甲基试剂， 滴加完毕保温反应4 h 。 反应完全后将反应液冷却到室温， 倒入分液漏斗中静置分层， 油层脱尽溶剂得 20.1 g 2 ， 5- 二羟基苄氯， 含量 96.4% （ HPLC ）， 收率 83.6% 。

2 ， 5- 二羟基苯乙氰（ 2 ）的合成

将 7.5 g （ 0.15 mol ， 98% ） 氰化钠和 10 mL 水加入三口瓶中， 搅拌使氰化钠溶解后， 加入 0.5 g四 丁 基 溴 化 铵 和 20.1 g （ 0.13 mol ， 以 甲 醛 计 ）2 ， 5- 二羟基苄氯， 开启搅拌升温至 55~60℃ 保温反应 7 h 。 反应完毕， 加入 40 mL 水洗分层， 油层加入 30 mL 甲醇冷冻结晶， 经抽滤、 烘干， 得 17.8 g白色晶状固体 2 ， 5- 二羟基苯乙氰（ 2 ）， 含量 98.8%（ HPLC ）， 收率 97.0% 。

2 ， 5- 二羟基苯乙酸（ 1 ）的合成

将 14.0 g 水和 17.8 g （ 0.12 mol ， 98.8% ） 2 ， 5-二羟基苯乙氰（ 2 ）加入到三口烧瓶中， 在搅拌状态下缓慢滴加 27.9 g （ 0.28 mol ， 98% ） 浓硫酸， 加毕后升温至回流反应 3 h 。 降温至 0℃ 左右过滤。 滤饼用 45 mL×2 水洗涤， 经抽滤， 烘干得到 19.3 g 白色固体 2 ， 5- 二羟基苯乙酸（ 1 ）。

结果与讨论

方法对比

在 2 ， 5- 二羟基苄氯合成时，文献 ［1］ 方法是将对二甲苯、 甲醛以及少量浓盐酸置于反应釜中， 升温至 50~90℃ 通氯化氢气体反应制备目标； 笔者优化后的方法是将甲醛与浓盐酸先制备成氯甲基试剂再与对二甲苯反应。 2 种方法对比结果可知， 通过先制备氯甲基试剂， 再将其缓慢滴入到对二甲苯中参与反应， 有效地降低了反应体系中氯甲基试剂的浓度； 将对二甲苯的用量增加到甲醛的 3 倍， 减少了氯甲基试剂与已生成的氯苄分子的碰撞几率。 通过上述优化， 二取代杂质得到有效抑制， 并可控制在 0.5% 左右， 大大提高了反应选择性。

水解方式对比

合成 2 ， 5- 二羟基苯乙酸， 文献报道方法大部为碱性水解法， 即先得到 2 ， 5- 二羟基苯乙酸钠盐，再经浓盐酸酸化、 过滤、 烘干得到产品。 笔者优化后的方法是以硫酸高温酸性水解直接得到 2 ， 5- 二羟基苯乙酸。 2 种方法实验对比，碱性水解法碱用量非常大， 酸化时需要大量的浓盐酸， 势必产生大量含盐废水， 其次此法制备的苯乙酸无晶型， 呈粉状， 难过滤； 采用酸性水解法硫酸用量虽然达到 2.3 倍， 但其浓度为 60% ， 且硫酸母液可以套用于下一批次酸解反应， 产生的三废量非常少， 此法得到的苯乙酸颗粒大、 易过滤， 操作相对简单、 流畅。

结论

比较 4 种合成方法， 氰基水解法因原材料价格低廉、 易得， 合成工艺简单易控， 是合成 2 ， 5- 二羟基苯乙酸的理想方法。 通过深入研究， 对该方法进行了进一步的优化， 通过控制反应条件提高了氯甲基化反应的选择性， 二取代副产物下降到 0.5%左右； 以酸性水解代替碱性水解， 操作流程更加简便， 避免了碱性水解难过滤、 含盐废水量大的问题。 改进后的工艺总收率达 77.9% ， 含量 99% 以上， 超过文献报道的 38% 的收率。

参考文献

[1] Journal of the American Chemical Society, , vol. 64, p. 260,264