咪达那新的合成方法

膀胱过度活动(OAB)是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴急迫性尿失禁。咪达那新是一种新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗，于2007年6月在日本上市。

作用

咪达那新具有高度膀胱选 择性，选择性作用于 M3 和 M1 受体，阻断胆碱对 逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，2 次/d，0.1 mg/ 次，可显著改善膀胱过度活动症引起的尿急、尿频、 尿禁等症状，且中枢和外周不良反应较少。

合成方法

咪达那新的合成工艺已有文献报道，Kiyota 等以 4-溴-2,2-二苯基丁腈为起始物料，与 2-甲基咪唑 在碱性条件下反应生成 4-(2-甲基-1H-咪唑-1- 基)-2,2-二苯基丁腈，再通过将腈基水解、重结晶得 到咪达那新。缺点是步反应在 150 ℃反应 30 h， 用苯做为萃取溶剂，并且需要硅胶色谱纯化，得到 的产物收率低，外观差，呈棕黄色结晶；水解时硫 酸的使用量大，反应温度高达 140～150 ℃，收率仅 32%。郭炜等[2]对水解一步进行工艺优化，采用硫酸–有机酸的混酸水解，收率提高到 68%。

Ishiguro 等报道了以 4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基 丁腈的磷酸盐为原料制备咪达那新的新工艺，得到 高纯度的咪达那新，但收率低，工艺繁琐，影响规 模化生产。 本合成工艺以二苯乙腈为起始原料，与 1,2-二 溴乙烷经相转移反应生成 3-溴-2,2-二苯基丁腈（1）， 化合物 1 在三乙胺存在下，于 N,N-二甲基甲酰胺– 二甲基亚砜（DMF-DMSO）中与 2-甲基咪唑反应， 生成 4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁腈（2）， 化合物 2 在 70%硫酸溶液中，经水解、精制制得咪 达那新。

具体制备方法

在 500 mL 反应瓶中依次加入 40 g 化合物 2 （0.133 mol）和 100 mL 硫酸水溶液（70%），搅拌 下加热至 125～135 ℃，保温反应 1.5 h。反应结束 后，降温至 5～10 ℃，搅拌下缓缓加入 500 mL 冰 水中，加入碳酸钾，调 pH 值至 8，用 1 400 mL 氯 仿–乙醇（1∶6）萃取（350 mL×4），合并萃取液， 用无水硫酸镁干燥过夜。减压蒸除溶剂，用 80 mL 冷乙醇（5～10 ℃）打浆，滤过，干燥，得到灰白 色的固体 33.2 g，其收率为 78.3%，质量分数为 96.6%。 上述粗产品 33 g 中加入 200 mL 无水乙醇、200 mL 醋酸乙酯，加热至回流，趁热滤过。滤液 5～10 ℃放置过夜，析出结晶，滤过。滤饼干燥，得类白 色固体咪达那新 26.6 g，收率 80.6%，质量分数 99.9%。熔点 189.5～191.3 ℃。HRMS m/z：320.176 8 [M＋H]＋ ； 1 H-NMR （DMSO）δ：2.02（3H，s），2.62～2.65（2H，m）， 3.53～3.57（2H，m），6.69（1H，s），6.91（1H，s）， 6.92（1H，d），7.27～7.38（11H，m）。