Trametinib(MEK抑制剂)的应用

背景^[1][2]

 Trametinib(MEK抑制剂)（商品名Mekinist）是一种抗癌药物。它是一种具有抗癌活性的MEK抑制剂药物。Trametinib可以抑制MEK1和MEK2。在III期临床试验中，Trametinib对携带BRAF V600E突变的转移性黑素瘤具有良好的结果。在该突变中，BRAF蛋白质中600位的氨基酸缬氨酸（V）已经被谷氨酸（E）取代，使得突变体BRAF蛋白质具有组成型活性。

Trametinib的中文化学名称：N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氢-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶并[4，3-d]嘧啶-1（2H）-基]苯基]乙酰胺，分子式：C26H23FIN5O4;分子量：615.39；2013年5月，美国食品和药物管理局批准trametinib作为单剂治疗V600E突变转移性黑色素瘤患者。临床试验数据表明，对单药托美替尼的耐药性通常在6至7个月内发生。

为了克服这个问题，将trametinib与BRAF抑制剂dabrafenib联合使用。作为这项研究的结果，2014年1月8日，FDA批准了dabrafenib和trametinib联合治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者。2018年5月1日，FDA批准联合使用dabrafenib/trametinib作为辅助治疗根据COMBI-AD3期研究结果，手术切除后BRAF V600E突变的III期黑色素瘤，使其成为首个口服化疗方案，可预防淋巴结阳性，BRAF突变黑色素瘤的癌症复发。

MEK抑制剂是化学或药物抑制的促分裂原活化蛋白激酶激酶酶MEK1和/或MEK2。它们可用于影响MAPK / ERK途径，其在一些癌症中通常过度活跃。因此，MEK抑制剂具有治疗某些癌症的潜力，别是BRAF突变的黑色素瘤和KRAS/ BRAF突变的结肠直肠癌。

临床应用^[3][4]

Trametinib可与达拉菲尼联用于治疗BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。原理丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路可以从有活性的细胞外感受器向细胞内感受器传递信号。RAF－MEK－ERK通路是其中最明确的通路之一，其在导致瘤形成的毒性中是一个关键的驱动器。在一般情况下，原癌基因产物（Ras）的活化诱发了薄膜的局部化和RAF的二聚作用。

目前已确定RAF有3个亚型：ARAF，BRAF和CRAF。这3个RAF家族成员可磷酸化MAPK/ERK激酶（MEK），其中BRAF可能是黑色素瘤最危险的催化剂。MEK1/2双特异性蛋白激酶是唯一已知的BRAF酶作用物。MEK突变在癌症中少见，但MEK的活动显现了BRAF信号突变的危险。激活的MEK能够磷酸化为下游的主要目标ERK。

ERK是细胞生长和增殖关键的调节器。该MAPK通路可表述为Ras－RAF－MEK－ERK。黑色素瘤BRAF V600E突变可导致BRAF通路激活，包括MEK 1和MEK2。临床前数据显示BRAF改变的细胞对MEK抑制剂特别敏感。

Trametinib是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK 1/2）可逆性抑制剂，主要通过对MEK蛋白（胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器）的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。因此，Trametinib在体内、体外均可抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞的生长。

参考文献

1. "Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations".367(18).New England Journal of Medicine.November 1,2012:1694–703.doi:10.1056/NEJMoa1210093.PMC3549295.PMID23020132.

2. Dabrafenib/Trametinib Combination Approved for Advanced Melanoma".OncLive.January 9,2014.FDA Approves Adjuvant Combo for BRAF+Melanoma".www.medscape.com.WebMD LLC.Retrieved 2 May 2018.

3. 黑色素瘤治疗新药——Mekinist[J].黄振忠.药学研究.2013(08)

4. MEK1/2抑制剂曲美替尼的药理作用与临床评价[J].郑宇静,封宇飞.中国新药杂志.2014(15)