N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酸的制备

发布日期:2022/6/14 10:07:38

背景及概述^[1]

N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酸，是一种有机中间体，可由2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶盐酸盐为原料通过两步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶的制备

在H2O(120mL)中悬浮2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶盐酸盐(3.34g，14.6mmol，1.00当量)并且将所得混合物加热至40℃。在40℃搅拌30min后，仍观察到悬浮液。将混合物冷却至室温并且在室温在5min内滴加1M NaOH(12mL)。黄色固体沉淀。在室温搅拌获得的混合物30min。过滤黄色固体，用水(2x60mL)洗涤并且在40℃在减压下干燥以提供2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶(2.4g，黄色固体)，其在没有进一步纯化的情况下用于接下来步骤。

N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酸的制备

在无水DMA(20mL)中悬浮2,4-二氨基-6-(羟甲基)蝶啶(2.4g)并且添加二溴三苯基膦(13.87g，32.9mmol，2.25当量)。在添加4-(甲氨基)苯甲酸(2.45g，16.2mmol)和DIPEA(5.34mL，30.7mmol)之前，在室温搅拌20h悬浮液。在室温搅拌48h所得的悬浮液直到通过UPLC分析明显没有溴化物。将深色反应混合物倾倒入0.33M NaOH(190mL)，通过过滤去除沉淀并且用10％AcOH水溶液(20mL)将滤液酸化至约pH 4.5。通过过滤收集沉淀，用水(2x100mL)洗涤并且和在40℃用甲醇(23mL)纯化(triturated)以得到深黄色固体，其在40℃在减压下干燥深黄色固体以提供期望的产物(3.73g，78％产率，UPLC：92％)。

报道二、

使化合物13在DMA中与二溴三苯基膦反应，得到化合物14。将化合物14在氮气气流下溶解于DMA后，加入化合物15和DIEA进行反应，得到化合物16(收率：69％)，即4-[N-(2,4-二氨基-6-蝶啶甲基)-N-甲氨基]苯甲酸半盐酸盐N水。然后，将化合物16可用于和化合物17在氮气气流下溶解于DMSO，在BOP试剂作用下进行缩合反应，得到化合物18 (收率：46％)。然后，将化合物18和化合物19在氮气气流下溶解于DMA，在HATU作用下进行缩合反应，得到化合物20(收率：69％)。