4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备和应用

发布日期:2022/6/14 10:01:26

背景及概述^[1]

4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯是一种有机中间体，可用于制备叔丁基 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，叔丁基 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。

制备^[1]

a、将化合物1(66 g, 0.512 mol)和三乙胺(224mL)加入氯仿(1L)中，再加入Boc2O(117 g, 0.537 mol)在0℃条件下进行反应。混合物需在室温下搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1)显示反应结束。反应后的混合物用氯化铵(500mL x 2)洗涤，再加入硫酸钠干燥，过滤旋干得到化合物2(120 g)，收率100%。

b、将草酰氯(50 g, 0.394 mol)加入二氯甲烷(1L)中，在-60℃条件下缓慢加入二甲基亚砜 (45.9 mL, 0.6575 mol)，搅拌30分钟。在-60℃下将化合物2(120 g, 100%)溶于二氯甲烷(500mL)，再将其缓慢倒入上述反应中。加入后，混合物需在-60℃下搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1)显示反应结束。在零下60℃条件下加入三乙胺(183mL, 1.315mol)，搅拌30分钟。反应液升至室温，然后加入水(1L),分离有机相，水相用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取。合并有机相用氯化铵(500mL)洗两次，再加入硫酸钠干燥，得到淡黄色油状化合物3(60 g)收率100%。

应用^[1]

4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯制备叔丁基 6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的方法如下：

a、将化合物3(40 g, 0.176 mol)溶解于四氢呋喃中(1 L)，在0℃下加入溶于四氢呋喃中(500mlL)的PTAB (99 g, 0.264 mol)。加入后，混合物需在室温25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1)显示反应结束。混合物在减压下去除溶剂四氢呋喃，加入水(500 mL)，混合物用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取。有机相加入硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品淡黄色油状化合物4(32 g)。

b、将化合物4(78 g, 0.255 mol)和2-氨基5-溴吡啶(39 g, 0.229 mol)加入乙醇(1.5 L)在80℃搅拌12小时，混合物在减压下去除溶剂乙醇，加入水(500 mL)，加入氢氧化钠调节pH在7至8。混合物用二氯甲烷 (500 mL x 3)萃取，有机相加入硫酸钠干燥，通过柱层析法对有机相进行浓缩和纯化，得到淡黄色固体化合物5(10.5 g)，收率12%。

c、将化合物5 (21 g, 55.2 mmol)溶于二氯甲烷(50 mL)，在0℃加入盐酸/乙酸乙酯(120 mL)，混合物室温搅拌反应3小时。 TLC(二氯甲烷/乙甲醇体积比 = 20/1)显示反应结束。混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(500 mL x 3)洗，滤饼干燥后得到固体化合物6-溴-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(19 g)，收率97%。

δ8.833 (s,1H), 7.940-7.916 (d, J =9.6, 1H), 7.742-7.718 (m, 2H),3.524-3.491 (d, J =13.2, 2H), 3.424-3.365 (m, 1H), 3.201-3.138 (t, J =25.2,2H), 2.317-2.281 (d, J =14.4, 2H), 1.950-1.830 (m, 2H)。