(R)-1-Boc-3-氰基吡咯烷的制备

背景及概述^[1]

(R)-1-Boc-3-氰基吡咯烷是一种有机中间体，可由(S)-吡咯烷-3-醇为原料制备得到。(R)-1-Boc-3-氰基吡咯烷可用于制备Janus激酶的抑制剂。

制备^[1]

在二氯甲烷50mL中稀释(S)-吡咯烷-3-醇(2g，22.96mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.515g，34.44mmol)，并在室温搅拌2小时。在减压下蒸馏反应溶液后，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物，进行柱色谱法纯化。将纯化的化合物(4.3g，22.96mmol)溶于二氯甲烷70mL中，并冷却至0℃。向其中缓慢地加入二异丙基乙胺(6mL，34mmol)和甲磺酰氯(1.93mL，25mmol)。在室温进行反应2小时，然后用水和盐水洗涤反应混合物。用无水硫 酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，用二甲基甲酰胺70mL稀释剩余的残余物。将氰化钠(3.38g，69mmol)加入反应溶液，并在80℃进行反应16小时。在减压下蒸馏得到的混合物，用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层并在减压下蒸馏后，使用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物，通过柱色谱法得到标题化合物(2g，第3步：44％)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ3.68(1H，br)，3.58(2H，br)，3.45(1H，br)，3.12(1H，m)，2.31(1H，m)，2.22(1H，br)，1.47(9H，s)

应用^[2]

(R)-1-Boc-3-氰基吡咯烷可用于制备化合物反式(R)‑1‑[4‑(6H‑1，3，5，6‑四氮杂‑不对称‑引达省‑1‑基)‑环己基]‑吡咯烷 ‑3‑甲腈，该化合物是一种Janus激酶的抑制剂。方法如下：

1、(R)‑吡咯烷‑3‑甲腈的制备

将(R)-1-Boc-3-氰基吡咯烷(475mg，2.40mmol)的DCM(14mL)溶液用三氟乙酸(14mL)处理，并将混合物在环境温度下搅拌40分钟然后在真空下浓缩。将残留物与甲苯共沸，然后通过使用SCX‑2柱的柱色谱法(梯度：MeOH至2M NH3的MeOH溶液)纯化，得到240mg(定量(quant))的(R)‑吡咯烷‑3‑甲腈，为橙粉色油状物，其没有进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.26‑3.08(m，5H)，3.02‑2.86(m，3H).

2、反式(R)‑1‑[4‑(6‑苯磺酰基‑6H‑1，3，5，6‑四氮杂‑不对称‑引达省‑1‑基)‑环 己基]‑吡咯烷‑3‑甲腈的制备

将4‑(6‑苯磺酰基‑6H‑1，3，5，6‑四氮杂‑不对称‑引达省‑1‑基)‑环己酮(300 mg，0.76mmol)、(R)‑吡咯烷‑3‑甲腈(88.0mg，0.91mmol)和四异丙氧钛 (0.41mL，1.37mmol)混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却至0℃ 并用MeOH(8mL)处理，然后用硼氢化钠(29.0mg，0.76mmol)处理，并在 环境温度下搅拌过夜。另外加入硼氢化钠(29.0mg，0.76mmol)并将混合物 在环境温度下搅拌1小时然后在真空下浓缩。将残留物在MeOH/DCM和 水之间分配，并将不溶解的固体过滤除去。将相分离并将水层用DCM(x2) 萃取。将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥 并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度：0至11％甲醇的DCM溶液) 纯化，得到153mg(42％)的反式(R)‑1‑[4‑(6‑苯磺酰基‑6H‑1，3，5，6‑四氮杂‑ 不对称‑引达省‑1‑基)‑环己基]‑吡咯烷‑3‑甲腈，为金色胶状物。LCMS(方法 B，ESI)：RT＝2.33min，m+H＝475.5；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.92 (s，1H)，8.24(d，2H)，7.97(s，1H)，7.83(d，1H)，7.56(t，1H)，7.47(t，2H)， 6.74(d，1H)，4.47‑4.37(m，1H)，3.08(br s，2H)，2.93‑2.74(m，3H)， 2.43‑2.11(m，7H)，1.96‑1.82(m，2H)加上被水峰掩蔽的2H。

3、反式(R)‑1‑[4‑(6H‑1，3，5，6‑四氮杂‑不对称‑引达省‑1‑基)‑环己基]‑吡咯烷 ‑3‑甲腈的制备

在搅拌、环境温度下，将反式(R)‑1‑[4‑(6‑苯磺酰基‑6H‑1，3，5，6‑四氮杂‑ 不对称‑引达省‑1‑基)‑环己基]‑吡咯烷‑3‑甲腈(139mg，0.29mmol)的甲醇 (3mL)溶液用2M氢氧化钠水溶液(0.73mL，1.5mmol)处理40小时。真空 下除去溶剂并将残留物在DCM(含有数滴MeOH)和水之间分配并将相分 离。将水层用10％MeOH的DCM溶液(x2)萃取，并将合并的有机萃取液 用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗 产物研磨(乙酸乙酯)，过滤，用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，得到68.0mg (69％)的反式(R)‑1‑[4‑(6H‑1，3，5，6‑四氮杂‑不对称‑引达省‑1‑基)‑环己基]‑吡 咯烷‑3‑甲腈，为白色固体。LCMS(方法A，ESI)：RT＝1.44min，m+H ＝335.3；1H NMR(400MHz，DMSO)δ：11.84(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.27 (s，1H)，7.46(t，1H)，6.77(dd，1H)，4.63‑4.53(m，1H)，3.30‑3.21(m，1H)， 2.87‑2.76(m，3H)，2.61‑2.53(m，1H)，2.35‑2.25(m，1H)，2.23‑2.15(m，3H)， 2.11(br d，2H)，2.02‑1.89(m，3H)，1.65‑1.53(m，2H).

参考文献

[1] [中国发明] CN200980134833.4 稠合杂环化合物

[2] [中国发明] CN201180005952.7 三环杂环化合物、其组合物和应用方法