1,3-苯并恶唑-6-羧酸的制备和应用

背景及概述^[1]

1,3-苯并恶唑-6-羧酸是一种有机中间体，可由4-氨基-3-羟基苯甲酸与原甲酸三甲基酯反应制备得到。

制备^[1]

将4-氨基-3-羟基苯甲酸(250mg，1.63mmol)和原甲酸三甲基酯(500μL， 4.57mmol)的混合物在油浴中在100℃加热2小时。将混合物冷却到室温，用 MeOH稀释，得到的溶液通过塞力特硅藻土填料过滤，滤液真空浓缩得到1,3-苯并恶唑-6-羧酸棕色固体(237mg，89％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.2，8.9，8.3，8.0，7.9。

应用^[2]

1,3-苯并恶唑-6-羧酸可用于制备化合物N-(5-((5-甲基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5H-色烯并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺。该化合物是一种磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶(PI5P4K)的抑制剂，其可用于治疗与PI5P4K酶相关的疾病或病症。磷酸肌醇脂质作为细胞的一种次要但普遍存在的组分在许多细胞内信号转导途径中是关键的参与者。当通过脂质激酶的催化作用使磷脂酰肌醇(PtdIns)转化为多磷酸肌醇磷脂(polyphosphoinositide)时，形成磷酸肌醇脂质。作为原型实例，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PtdIns(4,5)P2)作为膜相关磷脂是通过由磷脂酰肌醇磷酸激酶(PIP激酶)使PtdIns发生两次连续的磷酸化而形成。

将1-(3-((5-氨基吡啶-3-基)氨基)-5-甲基-5H-色烯并[4,3-c]吡啶-8-基)吡咯烷-2-酮(60mg，0.14mmol，HCl盐)、1,3-苯并恶唑-6-羧酸(28mg，0.17mmol)和EDCI.HCl(33mg，0.17mmol)于吡啶(2mL)中的混合物在30℃下加热4小时。形成黄色溶液。LCMS(Rt＝0.713分钟；MS计算值：532.2；MS实测值：533.1[M+H]+)。将混合物浓缩，并将残余物倒入水(20mL)中，并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(20mL x3)萃取水层。将合并的有机层用水(20mL x2)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(0.05％NH3.H2O作为添加剂)纯化并冻干，得到呈灰色固体状的N-(5-((5-甲基-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5H-色烯并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-甲酰胺(21.7mg，产率：29％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN200380105811.8 用α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和其它化合物的联合治疗疾病

[2] World Intellectual Property Organization, WO2019126730 A1 2019-06-27