2-苯基-4-喹啉羧酸的制备

发布日期:2022/6/9 10:19:49

背景及概述

喹啉及其衍生物是一种重要的含氮杂环化合物，近年来对含有喹啉结构的医药、染料和农药的开发比较活跃。其具有多种生物活性和明显的药理活性，在抗肿瘤、抗疟疾和降压等方面都有良好的效果。4-羧酸喹啉是合成UrotensinⅡ拮抗剂、钙蛋白酶拮抗剂、抗血小板聚集剂等药物的原料之一。因此喹啉羧酸类化合物具有广阔的应用前景，对其合成工艺的研究具有较好的应用价值。2-苯基-4-喹啉羧酸(药品名辛可芬)，为解热、镇痛、治风湿病的药物，但临床应用表明该药疗效差，毒副作用大，卫生部已于1982年9月决定淘汰之。各国化学工作者已致力于其衔生物的制备与研究，以期改进其性能。近十年来:有人报导了辛可衍生物的杭菌活性，抗惊厥活性，以及新一代辛可芬衍生物的解热，抗风湿，抗肿瘤和促进植物生长等药理活性。

制备

辛可芬的合成路线很多，将苯甲醛、苯胺和丙酮酸各一分子在乙醇溶液中加热，可一锅法制备得到。或以取代吲哚醌和取代苯乙酮为原料,无水乙醇为溶剂,在氢氧化钾的存在下加热反应生成取代2-苯基-4-喹啉羧酸[1]。2-苯基-4-喹啉羧酸的合成反应式如下图：

图1 2-苯基-4-喹啉羧酸的合成反应式

实验操作：

丙酮酸的制备

酒石酸粉，焦硫酸钾粉，充分混合均匀，置反应瓶内，在直火上迅速加热，收集馏液，至馏出液在冷凝器中呈分层状态为止，的需40分钟，所得蒸馏液冷冻静置过夜，便于过滤，滤取澄清液，得粗制丙酮酸。

苯甲醛缩苯胺的制备

在三口烧瓶中，加入苯胺，苯甲醛，充分搅拌15分钟，烧瓶外围用冷水调节温度不超过60℃，搅拌至反应物温度降至35℃，开始有苯甲醛缩苯胺结晶析出，加入酒精，至近溶解完全。所得反应物为苯甲醛缩苯胺酒精溶液。

辛可芬的合成

在上述苯甲醛缩苯胺酒精溶液中，装冷凝器，置丙酮酸水溶液于分液漏斗内，在搅拌下自冷疑器上端慢慢滴入，滴加速度应控制反应液温度在35℃，约1.5小时加完。然后用水浴加热搅拌回流6小时，反应物呈黄色糊状，取出放冷，静置后，过滤，滤饼用酒精洗至淡黄色，即得辛可芬粗品。

辛可芬的精制

将上得湿粗制辛可芬用40%氢氧化钠溶液加热溶解，至酚酞试纸呈红色，搅拌冷至室温，在0℃冷冻24小时，辛可芬钠结晶析出，过滤，沉淀用饱和盐水洗两次，母液再加食盐饱和，尚可得到一部分辛可芬钠，合井钠盐，置烧杯中加7倍量热水溶解，加活性炭，保持搅拌半小时，过滤，滤液置烧杯中，初用盐酸酸化，而后酸浓度慢慢增加至pH值3-4为止，不再有辛可芬析出，放置，后滤过，得淡黄色沉淀，用蒸馏水洗至无氯离子反应，所得沉淀加一倍量酒精搅拌均匀，将其注入热酒精中，不断搅拌，至辛可芬由原来的粉状变为细针状，颜色变为白色，放冷至室温，过滤，烘干。

结果与讨论

不同的反应温度和速度对收率的影响

根据实验观察，本反应为放热反应，温度过高对反应不利，因为温度随丙酮酸滴加速度而升降，丙酮酸加得快则反应温度迅速增高，同时反应中不溶物增多，收得率低。若是丙酮酸加得慢，反应温度低，反应中不溶物少，收得率高。但是温度在30℃以下，作用难完全。所以缓缓滴加丙酮酸，控制在40℃低温缩合，可以防止副产物的生成，提高了收得率。

关于醇浓度对产率的影响

用50%酒精作反应溶媒，我们实验无结果，形成胶状物，析不出辛可芬。酒精浓度需在78%以上才能析出辛可芬，但收率偏低，因此反应液总的酒精浓度不得低82%。

不同的原料用量比例

我们用了各种原料不同配此，增加苯甲醛缩苯胺用量对收率确有提高，但在苯甲醛缩苯胺1：1.25以上时，产率不再提高。

反应溶媒的选择

根据各种反应溶媒的实验结果，我们初步认为甲醇较好。在实验过程中发现在低温和适当原料配比情况下，无水酒精完全可用酒精代替。用50%丙酮酸水溶液，实际反应溶媒为83%酒精。收率可高达62.5%。在工业生产和经济上具有更大意义。另外我们在乙醚作溶媒的实验中，曾利用它与反应生成水起分离作用，促进反应进行，结果乙醚沸点太低，无法控制反应，生成的辛可芬在低温下大量析出，反应不能很好进行。在无溶剂情况下将苯甲醛缩苯胺与丙酮酸直接缩合，低温下反应应正常，但产品颜色深，不溶物多。其他用苯、汽油等来作反应溶媒，原想利用它来溶解反应过程中副产物，便于处理，实验结果却不甚满意，虽然收率不低，但苯和汽油的臭味无法除去，影响产品质量。