阿昔洛韦的制备及药理作用

背景及概述^[1][2]

阿昔洛韦（ACV），又名无环鸟苷，英文名acyclovir，化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤，为一种高效广谱的抗病毒药，1981年英国首先合成应用， 现在已被列入我国国家基本治疗药物，市场需求量大。该药对I 型及II 型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该类药物还可以应用于抗HIV 病毒。阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染，为治疗 HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹， EB病毒，及免疫缺陷者并发水痘等感染。局部仅用于皮肤，阿昔洛韦的皮肤吸收较少。  

制备^[1]

关于阿昔洛韦的合成方法和生产工艺的研究一直受到人们的重视， 至今已有多种合成方法：

1) 以2-氯-6-碘嘌呤为原料，先与三甲基硅氧乙基碘甲醚缩合生成2-氯-9-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-碘嘌呤，再在K2CO3作用下使6 位碘被氧杂化，加压使2 位氯氨化得产品，总收率60%。该工艺在第1 步中要求-78 ℃的低温和严格无水条件。

2) 以2,6,9 位硅烷化的鸟嘌呤为原料，与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯（OBDDA），在碘和磷酸盐的催化下缩合成为9-位取代的产物，然后再水解得产物，收率35%，收率较低。

3) 以鸟嘌呤为原料，先经过乙酰化生成N2,N9-双乙酰鸟嘌呤（DAG），然后与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯缩合生成双乙酰阿昔洛韦（DACV），再水解得目标产物，但在缩合过程中会生成7 位双乙酰阿昔洛韦（7-DACV），增加产品纯化难度，影响产品收率的稳定性和产品质量。

4) 以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，经硅烷化后，与乙酰溴代甲氧乙酯缩合， 水解得目标产物， 收率64%。要用到剧毒试剂Hg(CN)2，对环境和工人危害较大。

虽然阿昔洛韦的生产工艺日渐成熟，非常遗憾的是，现有工艺普遍还存在以下问题：原料价格昂贵，用到有毒试剂，反应条件要求苛刻，产品品质低、收率低，产品分离纯化困难等。以上弊端使得阿昔洛韦原料药的合成工艺难于工业化生产。

CN201310696447.2克服已有技术的不足，提供一种反应条件温和，操作简单安全，反应收率高，生产成本低，绿色环保，适合于工业化生产阿昔洛韦原料药的合成工艺。为了达到上述发明目的，本发明采用鸟嘌呤核苷作为起始原料，依次经过酰化、缩合、氨解反应制得高质量的阿昔洛韦原料药，具体技术方案如下：

a) 二乙酰鸟嘌呤的合成

将鸟嘌呤核苷、醋酐、硼酸加入反应釜中，升温至110℃—120℃反应，反应结束降温。减压蒸馏出部分反应液。降温，放料离心分离，用醋酐淋洗，干燥，得二乙酰鸟嘌呤。硼酸与鸟嘌呤核苷的重量比优选1:0.001～0.01。

b) 二乙酰阿昔洛韦的制备

将甲苯、二乙酰鸟嘌呤、催化剂投入反应釜内，缓慢升温至回流，分水，滴加2-氧杂-1，4-丁二醇二乙酯后，继续保温回流，检测反应结束，蒸出反应部分反应液，降温，离心，洗涤，得二乙酰阿昔洛韦粗品。将粗品和甲醇投入反应釜内，回流洗涤，降温，离心分离得到二乙酰阿昔洛韦，含量大于99.3%。所使用的催化剂为无水氯化锌、三氯化铝、萘磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸中的一种或两种。

c) 阿昔洛韦的合成

将二乙酰阿昔洛韦和氨水加入到反应釜中，搅拌反应，反应结束后降温，过滤，得到阿昔洛韦原料药，含量大于99.5%。

与现有技术相比较，本发明有如下特点：本发明采用鸟嘌呤核苷作为起始原料，原料廉价易得，来源稳定，工艺简单，毒性小，操作安全简便， 三废少，污染小，收率高，达到78.8%以上，产品易于纯化，能很好地应用于工业化生产。

药理作用^[2]

阿昔洛韦为抗病毒药。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作用。本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二种方式抑制病毒复制：干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制。在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。本品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变的依据。本品的致癌与致突变作用尚不明确。大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。

药代动力学^[2]

口服吸收差，约15%～30%由胃肠道吸收。进食对血药浓度影响不明显。能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道黏膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。每4小时口服200mg和400mg，5天后的血药峰浓度(Cmax)分别为0.6mg/L和1.2mg/L。本品蛋白结合率低(9%～33%)。在肝内代谢，主要代谢物占给药量的9%～14%，经尿排泄。血消除半衰期(t_l/2β)约为2.5小时。肌酐清除率50～80ml/分钟和15～50ml/分钟时，血消除半衰期(tl/2β)分别为3.0小时和3.5小时。无尿者的血消除半衰期(tl/2β)长达19.5小时，血液透析时降为5.7小时。本品主要经肾由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排泄，经粪便排泄率低于2%，呼出气中含微量药物。血液透析6小时约清除血中60%的药物。腹膜透析清除量很少。

临床应用和适应症^[2]

纯疱疹病毒感染：用于生殖器疱疹病毒感染初发和复发病例，对反复发作病例口服本品用作预防。状疱疹：用于免疫功能正常者带状疱疹和免疫缺陷者轻症病例的治疗。

主要参考资料

[1] CN201310696447.2 一种阿昔洛韦的制备方法

[2] 阿昔洛韦分散片说明书