2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的制备

发布日期:2022/6/9 9:58:54

背景及概述

2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺英文名称：2-Chloro-6-methylpyridin-4-amine，中文别名：4-氨基-2-氯-6-甲基吡啶；2-氯-4-氨基-6-甲基吡啶；2-氯-6-甲基吡啶-4-胺，CAS号：79055-63-3，分子式：C6H7ClN2，分子量：142.586。其可用作有机合成中间体。

制备

目前，2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的合成路线主要包括4-氨基-6-甲基吡啶法、氰乙酰胺路线法、丙二腈路线法、甲基吡啶路线法，4-氨基-6-甲基吡啶法是 Grozinger [1] 报道的一种以 4-氨基-6-甲基吡啶法为原料先进行重氮化水解反应得到 4-羟基-6-甲基吡啶，再经硝酸、硫酸硝化得到 2-氯-6-甲基-吡啶-4-硝基，进一步利用五氯化磷和三氯氧磷氯化，最后加氢还原制备得到2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺。该工艺转化率较高，但硝化过程在邻对位均容易发生，导致选择性较差。甲基吡啶路线是以甲基吡啶为起始原料经硝化得到 N-硝基甲基吡啶，再经焦亚硫酸钠作用得到 4-硝基-6-甲基吡啶，进一步加氢将硝基还原为氨基，再经浓盐酸-双氧水氯化得到2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺，总收率为 52%。该路线原料易得，收率相对较高，但合成步骤繁琐，在工业化过程中设备投资与人工成本较高。本文以甲基吡啶为原料，经硝化、还原、氯化三步直接合成2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺[1]（图 1），能够大幅度降低合成成本，减少设备投资。

图1 2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的合成反应式

实验操作：

6-甲基吡啶-4-硝基的合成

向反应烧瓶中加入 6-甲基吡啶，冷却至 0 ℃，缓慢地向反应器内滴加混合酸，控制反应温度不超过 10 ℃，滴加结束后在 0 ℃下保温 3 h，再缓慢升至室温保温 7 h，向反应体系中滴加氢氧化钠将 pH值调至 7 左右，用乙酸乙酯多次萃取水相，合并有机相，用无水硫酸镁干燥旋蒸后得到黄色液体中间体 1。

4-氨基-6-甲基吡啶的合成

向高压釜内加入中间体，无水甲醇及 5%Pd/C（g，），用氢气置换高压釜内的空气，在 70 ℃，向高压釜内通入 H 2 ，反应至压力开始升高时，继续通入 H 2 ，保持压力在 0.4 MPa，保温 7 h，冷却至室温，过滤 Pd/C，蒸出溶剂后，用碱液将 pH 值调至 9 左右，用乙酸乙酯萃取多次，有机相干燥后，蒸馏旋干得到淡黄色固体中间体 2。2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的合成将中间体 2 及无水甲醇加入四口烧瓶中，在50 ℃条件下，向四口烧瓶内缓慢通入氯气，控制反应温度在 50~60 ℃，用气相色谱仪跟踪反应进度，反应结束后，用 30%氢氧化钠溶液将体系 pH 值调至 5 左右，用二氯甲烷多次萃取，有机相合并后用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，重结晶提纯后得到淡黄色固体 3。

结果与讨论

6-甲基吡啶-4-硝基合成工艺优化

对 6-甲基吡啶-4-硝基的合成工艺进行了单因素优化，分别探索了步合成过程中滴加温度、保温温度、保温时间、硝酸加入量对 6-甲基吡啶-4-硝基收率的影响。滴加温度考察实验可以看出在较低温度下 6-甲基吡啶-4-硝基收率较低，随着温度的升高收率有所增加，继续提高温度收率开始下降，这可能因为温度过高导致副反应发生导致，的滴加温度为 0 ℃。保温温度对中间体 1 的收率影响。在相同保温时间等条件下，保温温度较低时，由于反应能量不足收率较低，随着温度的升高中间体 1 的收率先增大后缓慢降低，当保温温度为25 ℃时，收率。随着反应时间的延长，反应收率逐渐提升，当反应时间为7 h 时再增加反应时间收率变化不明显，当反应时间大于 10 h 时收率略有下降，因此，的反应时间为 7 h，硝酸的加入也呈现出先增大后趋于平衡的趋势，当 n(硝酸)∶n(6-甲基吡啶)为1.3 时收率为 93.3%。

4-氨基-6-甲基吡啶合成工艺优化

对 4-氨基-6-甲基吡啶的合成工艺进行了单因素优化，分别探索了合成过程中反应温度、反应时间、催化剂加入量对 4-氨基-6-甲基吡啶收率的影响。反应温度单因素考察实验，对结果分析可知，随着反应温度的增加 4-氨基-6-甲基吡啶收率增大，当温度高于 70 ℃时，收率开始下降，因此的反应温度为 70 ℃。随着反应的进行，收率也逐渐增加，当反应时间 7 h 时收率趋于平稳，因此的反应时间为7 h，当催化剂加入量为 6%时，中间体 2 收率，该条件为。

2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺合成工艺优化

对 2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺的合成工艺进行了单因素优化，分别探索了合成过程中反应温度、盐酸加入量、氯气通入量对 2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺收率的影响。反应温度的优化结果，分别进行了 30、40、50、60、70 ℃时 CAPIC 收率变化情况，随着反应温度的升高 CAPIC 的收率随之增加，当温度为 50 ℃时，收率为 67.5%，继续提高温度收率开始下降，的反应温度为 50 ℃。体系浓度对收率影响，呈现出先增大后趋于平稳的趋势，当浓度较大时容易产生副产品，因此，的体系浓度为 30%。氯气加入量考察实验，随着氯气加入量的增加收率增大，当加入量大于 1.6∶1 时，变化不明显，因此的加入量为 n(氯气)∶n(4-氨基-6-甲基吡啶)=1.6∶1。