4-氯-3-氟苄胺的应用

背景及概述^[1]

4-氯-3-氟苄胺即(4-氯-3-氟-苯基)甲胺，可用于制备化合物5-((4-氯-3-氟苄基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮，该化合物是一种DNA聚合酶IIIC抑制剂。DNA pol III对于低G:C含量革兰氏阳性细菌的宿主染色体的复制是必需的。当其作用被阻断时，染色体DNA无法复制并且细菌宿主死亡。该pol IIIC的基本结构在一大组低G:C含量的革兰氏阳性病原体中高度保守，包含葡萄球菌(Staphylococcus)、链球菌(Streptococcus)、肠球菌(Enterococcus)和支原菌(Mycoplasma)。

应用^[1-2]

报道一、

4-氯-3-氟苄胺可用于制备化合物5-((4-氯-3-氟苄基)氨基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮，方法如下：

将5-氯-1-甲基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(0.1g，541.76μmol，1eq)和4-氯-3-氟苄胺(259.38mg，1.63mmol，198.39μL，3eq)在t-BuOH(3mL)中的溶液在100℃下加热16小时。LC-MS和HPLC显示5-氯-1-甲基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮被完全消耗，检测到一个具有所需质量的主峰。将反应混合物在25℃下用H2O(5mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150mm x 25mm 5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]；B％：25％-45％，20分钟)纯化残余物。将水溶液冻干，得到呈浅黄色固体状的5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基氨基]-1-甲基-6H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(71.8mg，233.34μmol，产率43.07％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.60～7.50(m,2H),7.38(d,J＝10.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(d,J＝4.4Hz,2H),4.07(s,3H)。HPLC：99.03％(220nm)，99.12％(215nm)，96.82％(254nm)。MS(ESI)：C13H11ClFN5O质量计算值为307.06m/z，实测值为308.0[M+H]+。

报道二、

4-氯-3-氟苄胺可用于制备具有下述结构的用于调节eIF2B(例如激活eIF2B)和使ISR信号传导通路衰减的化合物。

eIF2B是一个复杂的分子机器，由eIF2B1至eIF2B5五个不同亚基组成。eIF2B5催化GDP/GTP交换反应且连同部分同源的亚基eIF2B3一起构成“催化核心”(Williams,D.D.等人,J Biol Chem(2001)276:24697-24703)。其余三个亚基(eIF2B1、eIF2B2和eIF2B4)也彼此高度同源且形成“调控性次复合物”，为eIF2B的底物eIF2提供了结合位点(Dev,K.等人,Mol Cell Biol(2010)30:5218-5233)。eIF2中GDP与GTP交换是被其专用的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)eIF2B催化的。eIF2B在细胞中以八聚体(B12B22B32B42B52)或以两个五聚体的二聚体形式存在(Gordiyenko,Y.等人,Nat Commun(2014)5:3902；Wortham,N.C.等人,FASEBJ(2014)28:2225-2237)。分子如ISRIB与eIF2B二聚体相互作用并使所述二聚体构形稳定，由此增强了固有GEF活性且使细胞对eIF2α的细胞磷酸化作用不敏感(Sidrauski,C.等人,eLife(2015)e07314；Sekine,Y.等人,Science(2015)348:1027-1030)。因此，可调节eIF2B活性的小分子治疗剂可能使UPR的PERK分支以及整个ISR衰减，因此可用于预防和/或治疗各种疾病，例如神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎症性疾病、肌肉骨胳疾病或代谢疾病。

参考文献

[1] [中国发明] CN201980084447.2 DNA聚合酶IIIC抑制剂及其用途

[2] [中国发明] CN201880085029.0 整合应激通路的调节剂