1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备

背景及概述

含氮螺环化合物是在药物化学和有机合成化学中得到广泛应用， 因为它们是良好的氢键供体，空间结构的独特性能可调节分子的药理活性， 而且， 氮原子的电负性强， 碱性强， 能够成盐， 能够较好地调节分子的溶解性和类药性质， 一些已上销售市药物和临床在研药物分子中都具有含氮螺环分子片段。1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯是含氮螺环化合物的一种， 从结构上看是氮杂环丁烷在C-3 位与哌嗪的 C-4 位形成的螺环化合物， 属[4+5]螺环化合物， 结构相对简单， 分子量小， 近年来已成为药物化学中药物发现时使用最频繁的分子砌块之一。1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯英文名称：tert-butyl 1-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate，中文别名：叔丁基-1-氧代-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯，CAS号：268550-48-7，分子式：C13H22N2O3，分子量：254.325。

制备

以1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷为起始物料，经与二碳酸叔丁酯反应制备目标化合物1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯[1]。其合成反应式如下图：

图1 1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成反应式

实验操作：

步骤一、

带有搅拌装置的三口烧瓶中加入1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL，冰浴，滴液漏斗滴加二碳酸叔丁酯。并于30℃水浴中搅拌反应22 h。反应物用乙醚(100 mL×2)萃取除去未反应的二碳酸叔丁酯，得到的水相用3mol／L盐酸水溶液调节pH值2-3，后用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪除去溶剂，得到无色油状物液体8-(叔丁氧基羰基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷。

方法二、

在100ml干燥的三径圆底烧瓶上分别装置温度计、滴液漏斗和冷凝管，依次加入1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷、丙酮，在35℃下搅拌30分钟.。将反应体系用冰盐浴冷却至-10℃，加入氢氧化钠水溶液后搅拌，当反应温度下降至-5℃时，慢慢滴加二碳酸二叔丁酯，控制体系温度为0℃，约40分钟滴加完毕，继续搅拌1小时。将反应液水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，固体用乙酸乙酯 / 石油醚重结晶，得产品8-(叔丁氧基羰基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷。

参考文献

[1] WO2005/84667 A1, ;