2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备

发布日期:2022/6/6 13:26:47

背景及概述^[1]

2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶是一种有机中间体，可由3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯为原料通过两步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(VII-1)的合成

将3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(VI-1，20.00g，0.12mol)取于500mL的三颈瓶中，加入150mL醋酸溶解，0℃搅拌下缓慢加入氰酸钾(22.00g，0.35mol)的水溶液(75mL)。保持0℃反应2h，大量白色固体析出，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)监测原料反应完全。加入100mL水稀释后抽滤，滤饼用冰水(100mL×2)洗涤后真空干燥。取干燥后的白色固体溶于250mL 6％的NaOH溶液中，130℃回流反应4h(溶液逐渐变澄清)，TLC监测(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完全，反应液冷却至0℃后用浓盐酸调节至pH＝6，大量白色固体析出，抽滤，真空干燥后得到白色固体17.00g，收率79.70％。m.p.＞250℃。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s，2H，NHCO)，7.68(s，1H，ArH)，2.20(s，3H，CH3).

2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶(VIII-1)的合成

将化合物VII-1(10.00g，0.06mol)取于250mL的三颈瓶中，加入100mL POCl3搅拌溶解，滴入DMF(1mL)，110℃下回流反应5h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)监测显示VII-1反应完全，将反应液冷却至室温后，缓慢滴入冰水混合物中，大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水(100mL×2)洗涤后真空干燥得11.50g固体产物，收率95.40％。m.p.186-188℃。

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(s，1H，ArH)，2.50(s，3H，CH3).

报道二、

步骤A：7-甲基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮的合成

将三氯代乙酰基异氰酸酯(2.0g)加至3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.3g)的乙腈(10mL)溶液中，将所得混合液搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀出来的固体，将其悬浮于甲醇(5mL)中，然后加入氨的甲醇溶液(7M，5mL)，将所得混合液于70℃加热15分钟。冷却反应混合物，过滤收集形成的固体，减压干燥，得到0.8g的7-甲基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮。

步骤B：2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶的合成

将7-甲基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(2.8g)和磷酰氯(5mL)的混合物分为2份，然后将2份均在微波反应器中于180℃加热15分钟。冷却合并的反应混合物，将其在冰-水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发，粗品残留物用己烷研磨，过滤收集固体，得到2.5g的2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-D]嘧啶。