6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮的制备和应用

发布日期:2022/6/6 11:01:13

背景及概述^[1]

6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮是一种有机中间体，可由吡咯烷和N‑苄基哌啶酮为原料通过三步反应制备得到。有文献报道其可用于制备2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐，2‑氯‑5,6,7,8‑四氢‑1,6‑萘啶盐酸盐及其衍生物，与组胺H3受体相互作用后，特别适用于治疗治疗神经中枢系统、外周神经系统、心血管系统、肺部系统、肠胃系统和内分泌系统的疾病。该化合物及其衍生物是这类药物的关键中间体。

制备^[1]

将吡咯烷（150g）加到N‑苄基哌啶酮（200g）的甲苯（460mL）溶液中，反应体系用分水器连接，升温到回流。反应2.5h后，减压浓缩干溶剂（尽量蒸干甲苯和吡咯烷），残余物为褐色液体。将褐色液体升温到90℃，停止加热，加入3.5g一水合对甲苯磺酸，然后加入固体的丙烯酰胺，放热明显，加入大约40g后，温度升到130℃。15min后，150g丙烯酰胺加完，期间温度保持在120~134℃，有许多固体析出，混合物为橙红色。在130℃下搅拌混合物105min后，降温到100℃，然后加入500mL的1，4‑二氧六环。反应混合物在搅拌下被降温到20℃，搅拌30min。过滤，滤饼用500mL乙酸乙酯洗，得到白色固体6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮，烘干（常压，50℃）后得到145g。滤液被浓缩干，残余物中被加入乙酸乙酯，过滤。滤饼用少量乙酸乙酯洗后得到另外的27g产品。产率：172g，67%；纯度：99%。

应用^[1]

6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮制备2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐的方法如下：

6-苄基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮（50g）被加入到一个装有机械搅拌，温度计的250mL的三口瓶中，再加入冰乙酸（125mL），搅拌使固体全部溶解。然后在20~25℃间将31.3g溴在50mL冰乙酸的溶液滴加入三口瓶中。滴加完后得到一个均相的溶液。

另外取一个500mL三口瓶，里面加入50mL冰乙酸，加热到回流。将上面的均相溶液缓慢滴加入500mL三口瓶中，滴加过程保持乙酸回流，有白色固体析出，物料流动性很好。2h滴加完毕，继续回流反应35min，然后浓缩反应混合物除去溶剂，得残余物I。残余物I被溶解在400mL水中，在冰浴条件下用2N的NaOH调节pH到8~9（NaOH要缓慢滴加，大约用掉600mL）。然后在冰浴条件下继续搅拌30min。抽滤，滤饼用200mL水洗，烘干（常压，60℃）后得到白色固体产品SSCT‑0143‑2 44g，产率88.7%。纯度90%。

100mL三口瓶中加入SSCT‑0143‑2（14g）和三氯氧磷（40mL），混合物被加热到回流，固体逐渐溶解，变成一个深红色的均相溶液。回流2.5h后，反应液被蒸掉20mL，得残余物II。残余物II加入到300mL被预先冷却到0℃的饱和碳酸钠水溶液中，保持温度不超过30℃，少量的热1，4‑二氧六环被用来洗掉粘在瓶壁上的浓缩残余物，然后也加入到碳酸钠水溶液中。加完后混合物被在低于30℃的温度下搅拌30min或更长时间直到粘的固体分散成固体粉末，保持混合物pH在9~10。混合物被抽滤，用水洗掉无机盐和色素，直到水洗液没有颜色为止。滤饼被油泵减压抽干得到黄色固体SSCT‑0143‑3 8.0g，收率55%，纯度95%。

在搅拌下，氯甲酸‑1‑氯乙酯（3.3g）于室温下滴加到SSCT‑0143‑3（5g）的1，2‑二氯乙烷（25mL）的溶液中，回流2h，有许多固体析出，不影响搅拌。冷却到室温，加入二氯甲烷使固体全部溶解，然后用1N盐酸和饱和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂得到红色油状物。将红色油状物溶解在5mL甲醇中，再加入1mL浓盐酸，加热到回流，立即析出大量固体。保持回流10min，然后蒸掉甲醇，残余物中加入乙醇，过滤，滤饼用乙醇洗，得到白色固体干燥后为2.0g。