5-溴苯[D]恶唑-2-胺的制备方法

背景及概述^[1]

5-溴苯[D]恶唑-2-胺是一种有机中间体，可由2-氨基-4-溴苯酚为原料与溴氰反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

在室温下向2-氨基-4-溴苯酚（3）（59.6g，0.317mol）于甲醇（600mL)中的搅拌溶液中小心地逐份添加固体溴氰（40.3g，0.38 mol，1.2当量），并且在35℃下搅拌所得混合物6小时。（注意：溴氰毒性很大，试剂和反应应该在通风橱中小心地处置）。通过添加饱和Na2CO3水溶液将反应混合物淬灭，并且将pH值调节到7-8。然 后将混合物在真空中浓缩以去除甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯（600 mL）中，用水（100mL×2）和盐水（100mL）洗涤，经MgSO4干燥，并且过滤。将滤液在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的所需产物5-溴苯[D]恶唑-2-胺（65.2g，96.5%产率）。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(s,2H), 7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.11(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.7,147.1,145.7,122.2, 117.7,115.4,110.0。

报道二、

步：2-硝基-4-溴苯酚(化合物2)的合成

把420ml的浓硫酸和170ml发烟硝酸混合，然后冷却到0℃，接着滴加到对溴苯酚 (346g)的二氯甲烷(DCM)(4L)溶液中，(保持反应体系0℃下滴加)，滴完后自然升到室温反应1小时，然后把反应液倒到冰水中，萃取，用500ml的饱和食盐水洗涤2次，硫酸镁干燥，浓缩得到粗品，把粗品加到200ml的乙醇中搅拌1小时，降到0℃静置2小时，过滤，50℃真空干 燥6小时得到401g的产物，收率为93％。

MS(ESIpos)：m/z＝217.85(M+H)+。

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.47(s,1H),8.23(d，1H)，7.66(d，1H),7.07(d，1H)。

第二步：2-氨基-4-溴苯酚(化合物3)的合成

把400g的化合物2和330g的硫代硫酸钠加到5L的水中，保持温度30-40℃之间，慢慢加入2.5kg的氢氧化钠，加完后室温反应过夜，第二天过滤得到粗品，再把粗品溶解到3L的乙酸乙酯中，用500ml的盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到200g的化合物3，收率为 58％。

MS(ESIpos):m/z＝189.90(M+H)+

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.23(s,1H),6.67(d，1H)，6.53(d，1H),6.45(d，1H), 4.75(s,2H)

第三步：5-溴苯[D]恶唑-2-胺(化合物4)的合成

把188g的化合物3加到2L的甲醇(MeOH)中，保持温度30℃左右，慢慢加入120g的溴 乙氰(BrCN)，加完后室温反应8小时，然后用饱和碳酸钠溶液把反应液的PH值调到8-9，接着保持40℃把甲醇浓缩掉，用2L的乙酸乙酯萃取3次，用2L的盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到150g的化合物4，收率为70％。

MS(ESIpos):m/z＝214.90(M+H)+

1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ,7.59(s,2H),7.34(s，1H)，7.29(d，1H),7.10(d，1H)

参考文献

[1] World Intellectual Property Organization, WO2013023184 A1 2013-02-14

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410225482.0 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途